Tag Archives: 结晶

工艺过程参数对过饱和度、晶体大小与形状的影响

这是结晶专题系列的第五个博贴。如果您还没有看此系列中前面的博贴,可以在此找到它们:

下图显示了过饱和度通过成核和增长间的竞争与晶体大小分布的关系。在本博贴里,我们来看如何通过调节工艺过程参数(比如反溶剂添加速率)使过饱和度能够得到控制。在下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础;而现在让我们来研究一个有意思的案例:用原位监测工具来监测过饱和度并跟踪相应对晶体大小分布的影响。

这个例子考察对不加晶种的苯甲酸从乙醇-水中结晶出来的过程,主要观察反溶剂添加速率对晶体大小、形状和分布的影响。用水作反溶剂,进行两个不同添加速率的实验:一个低速 (0.1g/s)、一个高速(0.2g/s)。过饱和度用ReactIR来监测,颗粒数与尺寸用FBRM 来分析,晶体的大小与形状用PVM来确定。

将制备好的苯甲酸在乙醇中的不饱和溶液维持在25ºC下恒温。苯甲酸是一个有机化合物,难溶于水但溶于乙醇,文献中没有报道它有已知多晶型。在固定的0.1 g/s 和0.2 g/s的速率下添加水,它们导致的结晶过程用原位工艺过程分析工具来监测。

图1表示出每一实验所得到的溶液浓度降低曲线与溶解度曲线相重叠。从饱和度的变化可以看出溶液开始时不饱和的,随着水的加入溶液浓度逐渐超过溶解度进入过饱和。随着晶核的生成溶液的浓度不断降低,并保持接近溶解度曲线, 在反溶剂添加的终点降至溶解度。过程中过饱和度随反溶剂浓度的实时变化在图2中可以清楚地看出。

很明显,在较高的添加速率下,过饱和度较高 ­—  一个重要的结果!一般情况下,快速的冷却或添加速率导致高的过饱和度。这是因为晶体的成核与增长速率不足以立即消耗掉所产生的过饱和度,所以随着结晶过程的进展过饱和度便得以积累。

从前面讲过的内容我们知道过饱和度高会导致成核主导的结晶过程,晶体增长甚少。图3表示的是在上述两个实验的终点FBRM测得的颗粒分布结果 ­:很明显,快速添加所得的分布显示出大量更多的小颗粒,而慢速添加所得的分布则显示出更多的大颗粒。

不仅仅是晶体大小受工艺参数变化的影响,晶体的形状也受影响。实验终点的PVM 图像表明了这一点,即慢速添加导致了大的、规则形状的长方板,而快速添加产生了细针状晶体致使容易结块。

颗粒分布

颗粒形状

上述研究案例表明了工艺过程参数的变化可以直接影响过饱和度的实时程度乃至晶体的大小、分布及形状。

在本系列的下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础。同时,您也许会对这一网络研讨会和文章感兴趣:

为开发与优化结晶工艺过程进行”无”标定过饱和度评估与控制

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes [为开发、优化和控制结晶工艺跟踪过饱和度],” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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结晶技术在医药工业中的应用 – 多晶型的挑战和应对技术

为提高结晶技术在医药工业中的应用水平,加强制药行业结晶技术的交流,提升我国晶型药物研发和生产水平,上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室、上海亿法医药科技有限公司以及梅特勒-托利多自动化化学部共同举办结晶技术在医药工业中的应用培训会,重点针对多晶型的挑战及其应对技术

会议邀请了多晶型药物研究和结晶工艺开发领域的专家们,来介绍晶型药物研发的热点和难点问题、针对多晶型药物的挑战如何采取有效的应对技术、以及结晶工艺开发和晶型控制的各种关键技术。我在此敬请从事晶型药物研究和结晶工艺开发的化学家和工程师们以及有兴趣的人士踊跃参加。

如需了解具体课程安排,请下载浏览”培训课程安排 “。如需报名参加和了解更多的详情,请点击’我要报名 ‘或下载参会回执与会务组联系。

会议时间与地点:

2011年6月23日:上海明城大酒店(上海浦东新区崂山路600号, 步行5分钟地铁2号线世纪大道站)

2011年6月24日:上海亿法医药科技公司(上海浦东秀浦路3188弄(创研智造)88号距离张江高科10分钟车程)

过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

这是结晶专题系列的第三个博贴。如果您还没有看此系列的第一和第二个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

过饱和度是液体析出结晶工艺过程的驱动力。 结晶科研人员们通过把结晶过程中的过饱和度控制在有效程度来获得对结晶工艺过程的控制。

过饱和度:在指定温度下溶液中溶质的实际浓度与其溶解度之间的差值定义为溶液的过饱和度。

下图示意出溶液过饱和度的概念,同时介绍亚稳态区宽度(MSZW)- 既出现初始结晶的动力学边缘。

过饱和度很关键,因为它是晶体成核与增长的驱动力。成核是新晶体产生的过程,或从溶液中自发生成(初级成核)或来自体系中已有晶体(间接成核)。晶体增长是指晶体的大小随溶液中的溶质进入晶格而增加的过程。这些通常相互竞争的机理过程会决定最终晶体大小的分布 ― 一个重要的产品属性。过饱和度与成核和增长之间的关系可由以下(简化了的)公式来定义:

G = 增长速率

kg = 增长常数

g = 增长级数

B = 成核速率

kb = 成核常数

b = 成核级数

ΔC = 过饱和度

对于有机化合物的结晶体系,增长级数的数值一般在1 与2 之间, 成核级数一般在5与10之间。当我们将理论曲线作图,便可以清楚地看到为什么控制过饱和度如此重要。在低过饱和条件下,晶体增长比成核速率快,导致较大的晶体颗粒分布。而在较高的过饱和度条件下,晶体成核与增长相比占主导,最终导致较小的晶体颗粒。这一图解将过饱和度与成核速率、增长速率、和晶体大小相关联,清楚地显示出在需要生成指定晶粒大小或分布指标时对过饱和度的控制是如何至关重要。

了解了晶粒大小如何取决于过饱和度,在本系列的下一个博贴里我们来看为什么晶粒大小很重要。与此同时,结晶珍宝图再一次显示出理解溶解度、亚稳态区宽度、尤其是过饱和度的重要性。

要获得更正式一些的信息,以下书籍是很好的起点:

 

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增强对结晶工艺过程的理解

科学家与工程师们经常要面对的一个挑战是如何做到增强对结晶工艺过程的理解。

EasyMax为使这些科学家与工程师们完成大量的所需工作提供了一个即功能强大又使用便捷的实验平台。看到EasyMax已被他们欢迎采纳,尤其是针对结晶工作,使人感到欣慰。Simon Rea开发了一个方法,使EasyMax更适于颗粒特征分析:

结晶终于,您可以在您的EasyMax 里同时使用FBRM和PVM了! 这一新的PTFE封盖使您有可能观察到:

  • 多晶型/晶习的改变
  • 晶种添加行为
  • 相分离
  • 工艺过程中通常的颗粒/液滴的变化

并且,这可在体积小到30毫升条件下实现!当您要放大至1升时,您还可以把同一个PVM拿到那个规模的实验中使用

要通过例子看您可以在EasyMax 里同时使用FBRM和PVM来做什么,请浏览由固态制药团队(SSPC)的Mark Barrett所作的 从实验室到生产厂反溶剂添加结晶过程的优化与放大网络研讨会系列

降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

这是结晶专题系列的第二个博贴。如果您还没有看此系列的第一个博贴,您可以在此找到它: 结晶与沉淀介绍

结晶工艺大部分结晶工艺过程的起始点是在一个溶液的饱和浓度下。结晶过程通常是通过降低溶液中所含产物的溶解度来实现,比如采用降温、加反溶剂、或这两者相结合的方法。另一种常用的驱动结晶过程的方法是通过化学反应,既将两个或更多反应物相混合生成一不溶性固体产物,常见的是酸与碱反应生成盐的例子。

结晶方法的选择受不同因素的影响而变化。比如,蛋白质及其晶体对温度敏感, 因而不适宜使用温度控制法,导致加反溶剂法成为最常用的结晶方法。对于很多结晶工艺过程而言,冷却法会具有优势,因为它是可逆的,一旦不佳状况出现其饱和溶液可以被重新加热。

饱和溶液与溶解度:
在一给定温度下,可溶解在一给定溶剂中的溶质的量有一个上限。在这一限度点,溶液处于饱和状态。此状态下,溶质溶解在一单元溶剂中的量即为溶解度。

单位:溶解度通常表示为

  • 克溶质/100克溶剂
  • 克溶质/升溶剂
  • 摩尔分数
  • 摩尔%

以下图示,常知为溶解度曲线,清晰地表现出某一物料的溶解度随温度和溶剂的变化。将溶解度对温度作图,科研人员们开始建立为开发出理想的结晶工艺过程所需的设计基础。在此案例中,其溶质在溶剂A中的溶解度高,这意味着单位体积的溶剂中可结晶出的产物更多。在所有温度下,溶剂C中的溶解度都低,这表明它可以被用作结晶此物料的反溶剂。对一指定结晶工艺过程,溶解度曲线也揭示出其理论产率。比如,如果在60°C饱和状态下100克溶剂中最多可溶50克产物,将其冷却到10°C后饱和状态下每100克溶剂中只能溶10克产物,这就是说,每100克溶剂里可以最多结晶出40克产物。这种计算使科研人员和工程师们可以将实际产率与理论产率相比较,从而确定结晶工艺过程的效率。

溶解度

许多技术可用于测量溶解度曲线;同时,预算化合物在不同溶剂中的溶解度方面的新近研究也渐显希望。以下参考资料为更进一步学习此论题提供一良好的起点:

重量分析:

Howard K. Zimmerman, The Experimental Determination of Solubilities, Jr. Chem. Rev., 1952, 51 (1), pp 25–65

Granberg and Rasmusson, Solubility of Paracetamol in Pure Solvents, J. Chem. Eng. Data, 1999, 44 (6), pp 1391–139

动态方法:

P. Barrett and B. Glennon, “Characterizing the Metastable Zone Sidth and Solubility Curve Using Lasentec FBRM and PVM,” Trans ICHemE, vol. 80, 2002, pp. 799-805.

创新性方法:

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes,” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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结晶与沉淀介绍

结晶触及我们生活的方方面面,从我们吃的食品和用的药物到我们用来给社区生活提供能量的燃料。大部分医药产品的生产制造过程中至少有一步是结晶步骤。我们厨房里用的食盐和白糖均为晶体。不希望发生的气体水合物结晶现象在最近的墨西哥湾漏油事件中起了作用。

Crystallization

工作在世界各地许多企业的科学家和工程师们每天都需要对结晶工艺过程进行理解,优化和控制。该系列博客贴文的目的是从基础开始介绍重要的结晶概念,并为在这一有意思的领域里工作的人们指点出很多现有的信息资源。

我们可以从几个定义开始:

  • 结晶:分子、原子或离子从其它相(通常为液体溶液、熔融、或气体)转成为固体晶体的过程。
  • 晶体:由分子、原子或离子按某种固定的重复性三维排布所组成的固体。
  • 沉淀:定义沉淀有一点难。对有些人来讲,它既是快速(或许失控)的结晶过程。对另一些人,沉淀意味着由于化学反应导致的晶体生成过程。它的使用也随工业领域而改变;制药行业通常使用“结晶”一词,而“沉淀”则是化学工业的行话。对于此博客来讲,这两个词将等同使用来指结晶。从广义上讲,沉淀不只限于结晶,它还包括非晶体颗粒固体以及液滴的形成。

各种结晶工艺过程在工业上的广泛使用或许能归功于结晶过程作为即分离又纯化的一个工艺步骤这一事实。非常快速地便可以生成并分离出具有期望纯度的晶体产物。尽管这一优势很明显,人们仍然需要理解和控制结晶过程,才能确保获得所期望的晶体产品质量,并确保结晶工艺过程的效率和成本有效性。

下述引言从强调确保产品和工艺质量的角度很好地总结了这一点。

产品特性

“原料药(活性药物组分晶体产品)的结晶对产品质量(像化学纯度及正确晶型)特别关键,对其必须进行严格控制才能满足产品质量指标。”

工艺特性

API结晶工艺和晶体特性对下游工艺过程有明显的影响。比如,超细颗粒或宽颗粒分布可能引起过滤慢和干燥效能差,这可能成为整个生产过程中的一个主要瓶颈1。”

在该系列的下一个博贴里,我们将介绍一些驱动结晶过程的不同方法、并建立结晶工艺设计的基础 – 溶解度。

1.       Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)

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AIChE征集结晶技术报告

美国化学工程师学会(AIChE)2011年会将在十月16-21 日于Minneapolis, MN 举行,有几个分会将重点讨论结晶于蒸发。

2011 AIChE
Bing-Shiou Yang (Principal Engineer, Boehringer Ingelheim) 和我将主持用于结晶开发与生产的PAT 分会。本分会欢迎新进的把工艺过程分析技术(PAT)应用于结晶工艺过程开发和生产的技术报告。 PAT应用技术可包括各种光谱分析法(FTIR, NIR, Raman)、颗粒与计数技术、以及其它不同在线监测或传感技术。尤其感兴趣的是驱动结晶过程开发的创新性途径和手段。 Continue reading

工艺过程开发会议, Weggis, 瑞士

工艺过程开发会议

我高兴地宣布 第十八届国际工艺过程开发会议 (IPDC) 将于2011年9月25-29日在瑞士Weggis举行。今年的会议将注重于制药、精细与特种化学品工业里的从化合物开发到生产工作流程:

  • 化学研究与开发
  • 工艺过程特征分析和结晶
  • 工艺过程安全与放大
  • 生产

第十八届国际工艺过程开发会议 的特殊聚焦领域是:

  • 工艺过程分析技术/质量源与设计 (PAT/QbD)
  • 连续工艺过程与流动化学
  • 动力学

我感到兴奋因为这次会议将汇聚来自不同跨国和当地的化学与制药公司的各种技术报告和参会人员。这些报告会反映常见的、以及某公司特定的解决问题的途径,并给参会者们提供一个讨论的平台。幸运的是大部分知名跨国制药、精细与特种化学品公司都出席我们的国际工艺过程开发会议。

如果您没能参加我们的第十七届国际工艺过程开发会议,您可以在此阅读部分的会议报告。

工艺过程分析技术在 EuroPACT 2011

在我瞻望 2011年时, 一个重要的事件是 EuroPACT 2011:第二届工艺过程分析和控制技术欧洲会议。EuroPACT 2011将于四月26至29日在Glasgow召开。成立于2006年, EuroPACT会议覆盖工艺过程分析和工艺过程表现的监测,以及将这些技术实施到各种技术领域里(包括数据向知识的转换)和工业部门。

我要点出该会上的一个张贴报告 – 用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题:实时测量晶体布局。

如以前讨论过的,结晶是一个复杂的工艺过程,其最终晶体产品取决于热力学以及动力学和物理现象。处理结晶过程的复杂性有两种传统方法 – 或是让固体从溶液中突然析出然后在工艺下游解决问题,或是减小结晶釜以避免常见问题。这两种方法都没有为保证产品质量和提高生产率及输出而进行优化。这使得人们对用工艺过程分析技术(PAT)实时监测结晶过程产生了兴趣,它能直接测量关键工艺参数,像晶体大小和形状的分布、晶型、乃至溶液的过饱和度。

实时监测结晶过程已被证实为改进工艺过程开发、优化和放大的方法提供多种好处。我指出的这一报告通过案例回顾审视了这些好处,包括了将工艺过程分析技术(PAT)用于:

  • 提供详细工艺过程知识,从而可以实时改进釜式结晶的产率、输出、和盈利
  • 通过改进过滤/干燥的表现消除下游工艺的瓶颈
  • 加速鉴别并定性分析关键操作变量,从而提高研发效率
  • 致使设计出更加可靠的工艺过程,从而确保批次间的稳定和满足晶体标准的一致性
  • 实时鉴别干扰和非理想事件,以助确保产品质量

另外,有一篇白皮书也讨论了此论题:釜式结晶从实验室到工厂的放大指南:用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题

辉瑞是如何帮助实验科研人员改进工艺过程开发的

EasyMax at Pfizer

Marty Guinn博士, 辉瑞

辉瑞药疗化学开发部主任Marty Guinn博士近来给出以下描述:

“生产率、重复性、和可信度对我们是重要的。根据我们的经验,EasyMax满足所有的要求,它并且为实验科研人员要改进工艺过程开发效率打开了自动化潜力之门。目前,我们的化学家与工程师们天天都在将EasyMax用于进行早期和后期工艺过程开发的各种各样应用上。我们正在积极地把基本的EasyMax分布给具体使用者,同时随着他们的信心和创造性的提升容许他们逐个地升级到更先进的系统。我们已经建立了数多‘走上式’(walk-up) EasyMax工作台,每个工作台通过iControl 操作控制数台EasyMax系统以便让工艺过程化学家门进行DoE(实验设计)实验。”

身为辉瑞药疗化学开发部主任, Guinn博士管理着工艺过程化学技术组和结晶技术组。工艺过程化学技术组进行高通量平行实验和DoE实验,同时使用先进的工艺过程研究技术(ReactIR、连续流动化学、等)来支持早期原料药(API)工艺过程开发以及临床实验需求。结晶技术组为寻找适合的药型进行盐型和多晶型筛选,同时为提供原料药(API)开发过硬的结晶工艺过程。