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过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

这是结晶专题系列的第三个博贴。如果您还没有看此系列的第一和第二个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

过饱和度是液体析出结晶工艺过程的驱动力。 结晶科研人员们通过把结晶过程中的过饱和度控制在有效程度来获得对结晶工艺过程的控制。

过饱和度:在指定温度下溶液中溶质的实际浓度与其溶解度之间的差值定义为溶液的过饱和度。

下图示意出溶液过饱和度的概念,同时介绍亚稳态区宽度(MSZW)- 既出现初始结晶的动力学边缘。

过饱和度很关键,因为它是晶体成核与增长的驱动力。成核是新晶体产生的过程,或从溶液中自发生成(初级成核)或来自体系中已有晶体(间接成核)。晶体增长是指晶体的大小随溶液中的溶质进入晶格而增加的过程。这些通常相互竞争的机理过程会决定最终晶体大小的分布 ― 一个重要的产品属性。过饱和度与成核和增长之间的关系可由以下(简化了的)公式来定义:

G = 增长速率

kg = 增长常数

g = 增长级数

B = 成核速率

kb = 成核常数

b = 成核级数

ΔC = 过饱和度

对于有机化合物的结晶体系,增长级数的数值一般在1 与2 之间, 成核级数一般在5与10之间。当我们将理论曲线作图,便可以清楚地看到为什么控制过饱和度如此重要。在低过饱和条件下,晶体增长比成核速率快,导致较大的晶体颗粒分布。而在较高的过饱和度条件下,晶体成核与增长相比占主导,最终导致较小的晶体颗粒。这一图解将过饱和度与成核速率、增长速率、和晶体大小相关联,清楚地显示出在需要生成指定晶粒大小或分布指标时对过饱和度的控制是如何至关重要。

了解了晶粒大小如何取决于过饱和度,在本系列的下一个博贴里我们来看为什么晶粒大小很重要。与此同时,结晶珍宝图再一次显示出理解溶解度、亚稳态区宽度、尤其是过饱和度的重要性。

要获得更正式一些的信息,以下书籍是很好的起点:

 

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降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

这是结晶专题系列的第二个博贴。如果您还没有看此系列的第一个博贴,您可以在此找到它: 结晶与沉淀介绍

结晶工艺大部分结晶工艺过程的起始点是在一个溶液的饱和浓度下。结晶过程通常是通过降低溶液中所含产物的溶解度来实现,比如采用降温、加反溶剂、或这两者相结合的方法。另一种常用的驱动结晶过程的方法是通过化学反应,既将两个或更多反应物相混合生成一不溶性固体产物,常见的是酸与碱反应生成盐的例子。

结晶方法的选择受不同因素的影响而变化。比如,蛋白质及其晶体对温度敏感, 因而不适宜使用温度控制法,导致加反溶剂法成为最常用的结晶方法。对于很多结晶工艺过程而言,冷却法会具有优势,因为它是可逆的,一旦不佳状况出现其饱和溶液可以被重新加热。

饱和溶液与溶解度:
在一给定温度下,可溶解在一给定溶剂中的溶质的量有一个上限。在这一限度点,溶液处于饱和状态。此状态下,溶质溶解在一单元溶剂中的量即为溶解度。

单位:溶解度通常表示为

  • 克溶质/100克溶剂
  • 克溶质/升溶剂
  • 摩尔分数
  • 摩尔%

以下图示,常知为溶解度曲线,清晰地表现出某一物料的溶解度随温度和溶剂的变化。将溶解度对温度作图,科研人员们开始建立为开发出理想的结晶工艺过程所需的设计基础。在此案例中,其溶质在溶剂A中的溶解度高,这意味着单位体积的溶剂中可结晶出的产物更多。在所有温度下,溶剂C中的溶解度都低,这表明它可以被用作结晶此物料的反溶剂。对一指定结晶工艺过程,溶解度曲线也揭示出其理论产率。比如,如果在60°C饱和状态下100克溶剂中最多可溶50克产物,将其冷却到10°C后饱和状态下每100克溶剂中只能溶10克产物,这就是说,每100克溶剂里可以最多结晶出40克产物。这种计算使科研人员和工程师们可以将实际产率与理论产率相比较,从而确定结晶工艺过程的效率。

溶解度

许多技术可用于测量溶解度曲线;同时,预算化合物在不同溶剂中的溶解度方面的新近研究也渐显希望。以下参考资料为更进一步学习此论题提供一良好的起点:

重量分析:

Howard K. Zimmerman, The Experimental Determination of Solubilities, Jr. Chem. Rev., 1952, 51 (1), pp 25–65

Granberg and Rasmusson, Solubility of Paracetamol in Pure Solvents, J. Chem. Eng. Data, 1999, 44 (6), pp 1391–139

动态方法:

P. Barrett and B. Glennon, “Characterizing the Metastable Zone Sidth and Solubility Curve Using Lasentec FBRM and PVM,” Trans ICHemE, vol. 80, 2002, pp. 799-805.

创新性方法:

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes,” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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结晶与沉淀介绍

结晶触及我们生活的方方面面,从我们吃的食品和用的药物到我们用来给社区生活提供能量的燃料。大部分医药产品的生产制造过程中至少有一步是结晶步骤。我们厨房里用的食盐和白糖均为晶体。不希望发生的气体水合物结晶现象在最近的墨西哥湾漏油事件中起了作用。

Crystallization

工作在世界各地许多企业的科学家和工程师们每天都需要对结晶工艺过程进行理解,优化和控制。该系列博客贴文的目的是从基础开始介绍重要的结晶概念,并为在这一有意思的领域里工作的人们指点出很多现有的信息资源。

我们可以从几个定义开始:

  • 结晶:分子、原子或离子从其它相(通常为液体溶液、熔融、或气体)转成为固体晶体的过程。
  • 晶体:由分子、原子或离子按某种固定的重复性三维排布所组成的固体。
  • 沉淀:定义沉淀有一点难。对有些人来讲,它既是快速(或许失控)的结晶过程。对另一些人,沉淀意味着由于化学反应导致的晶体生成过程。它的使用也随工业领域而改变;制药行业通常使用“结晶”一词,而“沉淀”则是化学工业的行话。对于此博客来讲,这两个词将等同使用来指结晶。从广义上讲,沉淀不只限于结晶,它还包括非晶体颗粒固体以及液滴的形成。

各种结晶工艺过程在工业上的广泛使用或许能归功于结晶过程作为即分离又纯化的一个工艺步骤这一事实。非常快速地便可以生成并分离出具有期望纯度的晶体产物。尽管这一优势很明显,人们仍然需要理解和控制结晶过程,才能确保获得所期望的晶体产品质量,并确保结晶工艺过程的效率和成本有效性。

下述引言从强调确保产品和工艺质量的角度很好地总结了这一点。

产品特性

“原料药(活性药物组分晶体产品)的结晶对产品质量(像化学纯度及正确晶型)特别关键,对其必须进行严格控制才能满足产品质量指标。”

工艺特性

API结晶工艺和晶体特性对下游工艺过程有明显的影响。比如,超细颗粒或宽颗粒分布可能引起过滤慢和干燥效能差,这可能成为整个生产过程中的一个主要瓶颈1。”

在该系列的下一个博贴里,我们将介绍一些驱动结晶过程的不同方法、并建立结晶工艺设计的基础 – 溶解度。

1.       Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)

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