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降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

这是结晶专题系列的第二个博贴。如果您还没有看此系列的第一个博贴,您可以在此找到它: 结晶与沉淀介绍

结晶工艺大部分结晶工艺过程的起始点是在一个溶液的饱和浓度下。结晶过程通常是通过降低溶液中所含产物的溶解度来实现,比如采用降温、加反溶剂、或这两者相结合的方法。另一种常用的驱动结晶过程的方法是通过化学反应,既将两个或更多反应物相混合生成一不溶性固体产物,常见的是酸与碱反应生成盐的例子。

结晶方法的选择受不同因素的影响而变化。比如,蛋白质及其晶体对温度敏感, 因而不适宜使用温度控制法,导致加反溶剂法成为最常用的结晶方法。对于很多结晶工艺过程而言,冷却法会具有优势,因为它是可逆的,一旦不佳状况出现其饱和溶液可以被重新加热。

饱和溶液与溶解度:
在一给定温度下,可溶解在一给定溶剂中的溶质的量有一个上限。在这一限度点,溶液处于饱和状态。此状态下,溶质溶解在一单元溶剂中的量即为溶解度。

单位:溶解度通常表示为

  • 克溶质/100克溶剂
  • 克溶质/升溶剂
  • 摩尔分数
  • 摩尔%

以下图示,常知为溶解度曲线,清晰地表现出某一物料的溶解度随温度和溶剂的变化。将溶解度对温度作图,科研人员们开始建立为开发出理想的结晶工艺过程所需的设计基础。在此案例中,其溶质在溶剂A中的溶解度高,这意味着单位体积的溶剂中可结晶出的产物更多。在所有温度下,溶剂C中的溶解度都低,这表明它可以被用作结晶此物料的反溶剂。对一指定结晶工艺过程,溶解度曲线也揭示出其理论产率。比如,如果在60°C饱和状态下100克溶剂中最多可溶50克产物,将其冷却到10°C后饱和状态下每100克溶剂中只能溶10克产物,这就是说,每100克溶剂里可以最多结晶出40克产物。这种计算使科研人员和工程师们可以将实际产率与理论产率相比较,从而确定结晶工艺过程的效率。

溶解度

许多技术可用于测量溶解度曲线;同时,预算化合物在不同溶剂中的溶解度方面的新近研究也渐显希望。以下参考资料为更进一步学习此论题提供一良好的起点:

重量分析:

Howard K. Zimmerman, The Experimental Determination of Solubilities, Jr. Chem. Rev., 1952, 51 (1), pp 25–65

Granberg and Rasmusson, Solubility of Paracetamol in Pure Solvents, J. Chem. Eng. Data, 1999, 44 (6), pp 1391–139

动态方法:

P. Barrett and B. Glennon, “Characterizing the Metastable Zone Sidth and Solubility Curve Using Lasentec FBRM and PVM,” Trans ICHemE, vol. 80, 2002, pp. 799-805.

创新性方法:

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes,” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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结晶与沉淀介绍

结晶触及我们生活的方方面面,从我们吃的食品和用的药物到我们用来给社区生活提供能量的燃料。大部分医药产品的生产制造过程中至少有一步是结晶步骤。我们厨房里用的食盐和白糖均为晶体。不希望发生的气体水合物结晶现象在最近的墨西哥湾漏油事件中起了作用。

Crystallization

工作在世界各地许多企业的科学家和工程师们每天都需要对结晶工艺过程进行理解,优化和控制。该系列博客贴文的目的是从基础开始介绍重要的结晶概念,并为在这一有意思的领域里工作的人们指点出很多现有的信息资源。

我们可以从几个定义开始:

  • 结晶:分子、原子或离子从其它相(通常为液体溶液、熔融、或气体)转成为固体晶体的过程。
  • 晶体:由分子、原子或离子按某种固定的重复性三维排布所组成的固体。
  • 沉淀:定义沉淀有一点难。对有些人来讲,它既是快速(或许失控)的结晶过程。对另一些人,沉淀意味着由于化学反应导致的晶体生成过程。它的使用也随工业领域而改变;制药行业通常使用“结晶”一词,而“沉淀”则是化学工业的行话。对于此博客来讲,这两个词将等同使用来指结晶。从广义上讲,沉淀不只限于结晶,它还包括非晶体颗粒固体以及液滴的形成。

各种结晶工艺过程在工业上的广泛使用或许能归功于结晶过程作为即分离又纯化的一个工艺步骤这一事实。非常快速地便可以生成并分离出具有期望纯度的晶体产物。尽管这一优势很明显,人们仍然需要理解和控制结晶过程,才能确保获得所期望的晶体产品质量,并确保结晶工艺过程的效率和成本有效性。

下述引言从强调确保产品和工艺质量的角度很好地总结了这一点。

产品特性

“原料药(活性药物组分晶体产品)的结晶对产品质量(像化学纯度及正确晶型)特别关键,对其必须进行严格控制才能满足产品质量指标。”

工艺特性

API结晶工艺和晶体特性对下游工艺过程有明显的影响。比如,超细颗粒或宽颗粒分布可能引起过滤慢和干燥效能差,这可能成为整个生产过程中的一个主要瓶颈1。”

在该系列的下一个博贴里,我们将介绍一些驱动结晶过程的不同方法、并建立结晶工艺设计的基础 – 溶解度。

1.       Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)

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使用实时分析和工艺过程自动化来走向绿色

秋季里,我在于波士顿举办的第三届制药与精细化学品工业的绿色工艺加工国际学术报告会上作了一个报告。会议之后,化学经理欧洲杂志(CHEManager Europe Magazine)的主编联系了我,希望我根据我的报告:“使用实时分析和工艺过程自动化来走向绿色”写一篇文章。因为我对可持续发展充满激情,我立即接受了这一邀请。该文已发表在化学经理欧洲杂志的一月份期刊上,只需快捷的注册便可进行阅读。

请自由地张贴您的见解或问题。我会高兴地回应及提供更多细节。

为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布?

继之前对液体剂量制剂的介绍,我想延续讨论一下:为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布? Continue reading

什么是液体剂量制剂?

我常常听到有关什么是液体剂量制剂的问题。我想利用这个机会对液体剂量制剂作一简短介绍。液体剂量制剂可以是悬浮液或浆液的形式、气雾剂/定量喷雾吸入器(MDIs)、乳剂或洗剂。这些体系在制剂过程中一般都有颗粒或液滴存在。也有些可能是像注射液或静脉输注液一样的液体制剂,其中不会有颗粒。

liquid formulations与液体制剂有关的一些问题可以涉及产品稳定性、或是产品保质期。这些体系必然不能 分相,或一旦分相至少必须可以通过晃动使其恢复原先的悬浮状态。原料药必须以适当的物态存在,这里可能会涉及潜在的多晶型问题。一定要维持一致的剂量均匀度,无论是颗粒分布的一致性、或是API 浓度。要维持医疗效果的一致性,必须要有制剂产品的一致性。如果一个体系里有团块、或出现水-油分相,它也许会看上去不自然或不理想。这些颗粒系统的变化有可能会影响到代谢过程或消化系统,并且一定能影响生物利用度。最终,液体制剂的选择常常与病人群统计相关 – 谁将吃/用、或消耗这一药品。

如果您有兴趣对液体剂量制剂作更多的了解,我邀请您看这一有求即得 网络研讨会: 用在线颗粒与液滴测量获得对液体制剂过程的控制

工艺过程开发会议, Weggis, 瑞士

工艺过程开发会议

我高兴地宣布 第十八届国际工艺过程开发会议 (IPDC) 将于2011年9月25-29日在瑞士Weggis举行。今年的会议将注重于制药、精细与特种化学品工业里的从化合物开发到生产工作流程:

  • 化学研究与开发
  • 工艺过程特征分析和结晶
  • 工艺过程安全与放大
  • 生产

第十八届国际工艺过程开发会议 的特殊聚焦领域是:

  • 工艺过程分析技术/质量源与设计 (PAT/QbD)
  • 连续工艺过程与流动化学
  • 动力学

我感到兴奋因为这次会议将汇聚来自不同跨国和当地的化学与制药公司的各种技术报告和参会人员。这些报告会反映常见的、以及某公司特定的解决问题的途径,并给参会者们提供一个讨论的平台。幸运的是大部分知名跨国制药、精细与特种化学品公司都出席我们的国际工艺过程开发会议。

如果您没能参加我们的第十七届国际工艺过程开发会议,您可以在此阅读部分的会议报告。

工艺过程分析技术在 EuroPACT 2011

在我瞻望 2011年时, 一个重要的事件是 EuroPACT 2011:第二届工艺过程分析和控制技术欧洲会议。EuroPACT 2011将于四月26至29日在Glasgow召开。成立于2006年, EuroPACT会议覆盖工艺过程分析和工艺过程表现的监测,以及将这些技术实施到各种技术领域里(包括数据向知识的转换)和工业部门。

我要点出该会上的一个张贴报告 – 用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题:实时测量晶体布局。

如以前讨论过的,结晶是一个复杂的工艺过程,其最终晶体产品取决于热力学以及动力学和物理现象。处理结晶过程的复杂性有两种传统方法 – 或是让固体从溶液中突然析出然后在工艺下游解决问题,或是减小结晶釜以避免常见问题。这两种方法都没有为保证产品质量和提高生产率及输出而进行优化。这使得人们对用工艺过程分析技术(PAT)实时监测结晶过程产生了兴趣,它能直接测量关键工艺参数,像晶体大小和形状的分布、晶型、乃至溶液的过饱和度。

实时监测结晶过程已被证实为改进工艺过程开发、优化和放大的方法提供多种好处。我指出的这一报告通过案例回顾审视了这些好处,包括了将工艺过程分析技术(PAT)用于:

  • 提供详细工艺过程知识,从而可以实时改进釜式结晶的产率、输出、和盈利
  • 通过改进过滤/干燥的表现消除下游工艺的瓶颈
  • 加速鉴别并定性分析关键操作变量,从而提高研发效率
  • 致使设计出更加可靠的工艺过程,从而确保批次间的稳定和满足晶体标准的一致性
  • 实时鉴别干扰和非理想事件,以助确保产品质量

另外,有一篇白皮书也讨论了此论题:釜式结晶从实验室到工厂的放大指南:用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题

AIChE 2010中的PAT–实时监测制粒过程和滚动致密过程

在盐湖城举行的2010 美国化工学会 (AIChE) 年会中,一些出席良好的分会与质量源于设计(QbD) 和工艺过程分析技术(PAT)相关。

美国化工学会年会最近,我在PharmaQbD 博客上以嘉宾身份发表了一个对QbD 和PAT 的简要回顾,题为“如果QbD 是地图,PAT即是GPS”。本博客贴文的出发点是QbD 和PAT以互补的方式来应用是最有效的。在AIChE年会中,可以看到许多好的例子,它们基于将通过QbD实验开发出来的工艺模型应用到后期开发和生产上,在PAT的指导下进行实时监测和控制。

许多讨论关注到药品制造的连续工艺过程,反映了制药生产技术的明显提高。然而,这种提高也同时证实了对(通过QbD)理解工艺过程的需求,以便与工艺过程监测(PAT的一关键要素)相匹配。例如,好几个报告介绍了在滚动致密过程中连续监测颗粒大小的分布,从而提供测量和控制关键质量属性的潜在能力。颗粒(细粒)大小直接影响到粉末的流动性和可压性,通过导致最终制剂的溶出/解体特征的不同进而影响到原料药的生物活性。

如果您对应用工艺过程测量技术来实时理解颗粒和制粒系统感兴趣,我向您建议以下两个免费历届网络研讨会:

视频:梅特勒-托利多FBRM C35获PowTech/TechnoPharm 2010创新奖

我早些时张贴过梅特勒-托利多颗粒系统特征分析组获得了PowTech/TechnoPharm 2010展会的创新奖, 得奖产品为用于实时测量高剪切力成粒过程及其它挑战性颗粒工艺过程的FBRM C35.

在这一视频中,颗粒系统特征分析的业务经理Carl Phillip通过简短的回顾解释了他们为什么获得了这一创新奖:

怎样实时跟踪颗粒分布:AAPS 2010

2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会 即将于十一月十四至十八日在新奥尔良召开。本届AAPS年会与国际医药联邦(FIP)的医药科学国际协会 (PSWC)携手,将聚集来自全世界的数千医药科学家们。在此,我想点出会议上将要讨论的一些涉及怎样实时跟踪颗粒分布的报告:http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/fairs/AAPS_2010.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

  • SU9199  用非谱图式在线颗粒分布的确定作为高剪切力湿式成粒的终点;Purdue University, Sunday PM
  • T2124  评价用于高剪切力湿式成粒监测和终点确定的PAT 工具:NIR, FBRM, PVM, ARS Novartis, Tuesday AM
  • T2139  工艺过程分析技术:用FBRMPVM 在线监测PLGA 微米颗粒形成过程;FDA/CDER/OPS/DPQR, Tuesday AM
  • T3070 用高分子来维持溶解差的药物分子在液添胶囊制剂试管溶解时的超饱和机理研究;Amgen, Tuesday PM
  • W4256 实时颗粒分析:用聚光反射测量 (FBRM) 作为工艺过程分析技术 (PAT) Campbell University and GlaxoSmithKline, Wednesday AM
  • W5050  预测高剪切力湿式研磨药物固体的表现; Pfizer, Wednesday PM
  • W5423  质量源于设计 (QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品定性分析之间的关联;FDA/CDER/OPS/DPQR, Wednesday PM
  • W5429  Lasentec FBRM C35 探头用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量颗粒玄长分布的分辨率和灵敏度以及与其它颗粒分布技术的对比; Bristol-Myers Squibb (BMS), Wednesday PM
  • W5432  通过原位颗粒和液滴定性分析改进液体制剂; METTLER TOLEDO, Wednesday PM
  • R6266  应用QbD原理评价各种Hypromellose等级以确保可持续放行的制剂工艺;GlaxoSmithKline, Thursday AM

我期待在AAPS年会上见到您,并邀请您参观展示大厅的612展台。

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