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第一届年度RSC/SCI连续流动学术报告会

Jon Goode、Nigel Gaunt和我参加了第一届年度皇家化学学会(RSC)/化学工业学会(SCI)的连续流动学术报告会,该会于十一月初在英国由地处Stevenage的GlaxoSmithKline公司主持。考虑是第一次举办这种特殊报告会,其出席状况非常良好。这也提示我们大家对连续流动的兴趣越来越高。

监测连续流动化学在此学术报告会上,我展示了一个墙报,题为“配备ReactIR™ (FTIR) 测量的连续化学过程”。我讨论了对产品质量、产率、合成途径、安全、和总体时间效率上的改进如何已成为科学家和工程师们寻找化学开发的非传统方法的动力因素。

要确保只生产想要的产物,反应控制很关键,而像带毒性和/或高活性中间体这些副产物可能难以控制进而带给操作人员安全危险。连续流动反应器能使化学反应得到更好的控制,降低生成非理想产物的可能性,并因操作体积很小而显著降低对操作人员的安全危险。

对连续流动反应器进行理想的控制自然需要在线分析技术。离线分析方法只能零散地对控制参数提供反馈(数分钟或数小时的间隔,根据所用分析技术/方法),而在线测量仪每几秒到几分钟提供一反馈。我讨论了为什么与微型流动池相结合的傅立叶变换红外(FTIR)光谱的应用提供一个理想的在线测量装置,用它来对反应的控制参数进行监测和控制反馈,从而达到即时理解和优化其工艺过程。

我的报告用了两个不同的例子(还原反应和羰基化作用)表明连续流动反应器与在线ReactIR™测量技术相结合的应用价值。从这两个例子中搜集的信息演示了这种结合体系的有效性。

如果您有兴趣了解更多有关流动化学的益处,我邀请您参看英国剑桥大学Steven Ley 教授的在线报告:将ReactIR流动池应用于连续工艺过程技术 或者我最近制作的一个短视频:什么是流动化学?

在线监测颗粒粉碎过程–EMS和IIPF

我最近有幸与一组非常有才华的在EMS和国际医药研究院(IIPF)工作的科学家们合作。EMS和IIPF是位于巴西Sao Paulo 西南面约一百英里的Hortolândia城市的两家制药公司。我们做了一个很有意思的项目,在原料药(API)的湿磨过程中用FBRM跟踪颗粒径的减小。传统上人们用离线激光衍射来跟踪这一工艺过程,但是这种方法被证明既费时又不准确还有潜在人身危害。

颗粒粉碎过程通过用FBRM原位跟踪颗粒的裂碎与磨碎过程,该研究组可以实时识别出每一釜湿磨的目标终点。他们还与离线激光衍射分析数据进行了关联,并得出结论“在线FBRM的使用不仅确保了一致的产品指标还使工艺过程时间降到最短”。而且,通过揭示其材料的裂碎动力学,他们得到了对工艺过程的重要理解。这种信息可以用来确保工艺放大和技术转手的成功。

与Andre Rosa, Fabiana Ribeiro 和Jose Martins (IIPF) 以及Renato Carneiro 和Ettamyr Catteli (EMS)一起进行这一项目非常愉快。他们起草了一个应用短文:在线监测用高剪切力混合器进行颗粒粉碎的过程。要得到FBRM与离线颗粒测量技术(如激光衍射、过筛)之间的关联方面的详细信息,请查看我同事Eric Dycus的 FBRM®与工艺效率和产品质量直接关联的网络研讨会

AIChE 2010中的PAT–实时监测制粒过程和滚动致密过程

在盐湖城举行的2010 美国化工学会 (AIChE) 年会中,一些出席良好的分会与质量源于设计(QbD) 和工艺过程分析技术(PAT)相关。

美国化工学会年会最近,我在PharmaQbD 博客上以嘉宾身份发表了一个对QbD 和PAT 的简要回顾,题为“如果QbD 是地图,PAT即是GPS”。本博客贴文的出发点是QbD 和PAT以互补的方式来应用是最有效的。在AIChE年会中,可以看到许多好的例子,它们基于将通过QbD实验开发出来的工艺模型应用到后期开发和生产上,在PAT的指导下进行实时监测和控制。

许多讨论关注到药品制造的连续工艺过程,反映了制药生产技术的明显提高。然而,这种提高也同时证实了对(通过QbD)理解工艺过程的需求,以便与工艺过程监测(PAT的一关键要素)相匹配。例如,好几个报告介绍了在滚动致密过程中连续监测颗粒大小的分布,从而提供测量和控制关键质量属性的潜在能力。颗粒(细粒)大小直接影响到粉末的流动性和可压性,通过导致最终制剂的溶出/解体特征的不同进而影响到原料药的生物活性。

如果您对应用工艺过程测量技术来实时理解颗粒和制粒系统感兴趣,我向您建议以下两个免费历届网络研讨会:

Hexion特种化学品是怎样降低研发消费的

挑战:困难条件下进行反应量热
“不幸的是,我们的强放热反应不总是容易处理”,Hexion™特种化学品的工艺过程优化与安全主任Günter Reinsch先生这样说到。 Continue reading

自动化结晶过程开发

我最近作了一个网络研讨会报告: 自动化结晶过程开发: 亚稳态区宽度的确定和超饱和度的控制,该报告总结了一个用两天时间与一个大制药公司进行的合作,此合作缩短了结晶过程开发时间并提高了工艺放大效率。

结晶过程开发的自动化在这一报告中,我回顾了进行过饱和度控制实验的每一个步骤,根据所选不同过饱和程度结晶出不同的晶粒大小和分布。自动化这些实验显著地节约了时间,同时也增强了把小试条件转换到大规模生产的能力。我还具体地讨论了如何进行自动化的亚稳态区宽度研究。

如果你没能参加我的自动化结晶过程开发报告, 请求既有版现已在网上。

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怎样实时跟踪颗粒分布:AAPS 2010

2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会 即将于十一月十四至十八日在新奥尔良召开。本届AAPS年会与国际医药联邦(FIP)的医药科学国际协会 (PSWC)携手,将聚集来自全世界的数千医药科学家们。在此,我想点出会议上将要讨论的一些涉及怎样实时跟踪颗粒分布的报告:http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/fairs/AAPS_2010.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

  • SU9199  用非谱图式在线颗粒分布的确定作为高剪切力湿式成粒的终点;Purdue University, Sunday PM
  • T2124  评价用于高剪切力湿式成粒监测和终点确定的PAT 工具:NIR, FBRM, PVM, ARS Novartis, Tuesday AM
  • T2139  工艺过程分析技术:用FBRMPVM 在线监测PLGA 微米颗粒形成过程;FDA/CDER/OPS/DPQR, Tuesday AM
  • T3070 用高分子来维持溶解差的药物分子在液添胶囊制剂试管溶解时的超饱和机理研究;Amgen, Tuesday PM
  • W4256 实时颗粒分析:用聚光反射测量 (FBRM) 作为工艺过程分析技术 (PAT) Campbell University and GlaxoSmithKline, Wednesday AM
  • W5050  预测高剪切力湿式研磨药物固体的表现; Pfizer, Wednesday PM
  • W5423  质量源于设计 (QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品定性分析之间的关联;FDA/CDER/OPS/DPQR, Wednesday PM
  • W5429  Lasentec FBRM C35 探头用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量颗粒玄长分布的分辨率和灵敏度以及与其它颗粒分布技术的对比; Bristol-Myers Squibb (BMS), Wednesday PM
  • W5432  通过原位颗粒和液滴定性分析改进液体制剂; METTLER TOLEDO, Wednesday PM
  • R6266  应用QbD原理评价各种Hypromellose等级以确保可持续放行的制剂工艺;GlaxoSmithKline, Thursday AM

我期待在AAPS年会上见到您,并邀请您参观展示大厅的612展台。

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针对反应性危害进行化学品筛选的两种方法

这一做客贴文写自Sanjeev Saraf博士,他是Exponent的工程管理咨询部门的高级职员。Saraf博士的主要工作集中于为提高安全性、可靠性、和经济合理性评定工艺过程及产品。您可以从他的工艺过程安全性及危险管理博客上读到更多他发表的内容。

一个化合物的反应性危害通常是经过进行热分析实验来评价的。将少量的样品在一定的温度范围内(常在30°C―400°C之内)升温,同时记录温度、压力、和时间数据。由此得到信息则被用于设定警报器、确定排放口经、以及建立工艺过程模型。

评价反应性即是量热分析,它能很耗资源因而只可能限于分析有限数量的化合物。

经常人们要回答这样的问题 :潜在的危险反应性化学是否存在?而仅仅知道分子结构。要回答这一问题,您可使用各种不同的工具:

  • 显示反应性危害的官能团
  • 用官能团贡献法(group contribution method)估计反应能量
  • 建立不匹配性矩阵列表(incompatibility matrix)
  • 从MSDS或Bretherick 手册中可得到的反应性数据
  • 氧元素平衡
  • 计算的绝热反应温度 (CART)
  • ASTM CHETAH 程序

我要谈两个流行的评定潜在反应性化学的技术。

官能团
把特定关能团的存在考虑为反应性的显示。这是一个最简单的可以进行反应性筛选的方法,它为进一步的分析提供指导。例如,含有以下官能团的化学品能被考虑为具有潜在反应性:

  • -NO2 : 有机硝基化合物
  • -O-O-, -O-OH : 有机/无机过氧物及氢化过氧物
  • -C=C- : 像乙炔和炔烃化合物中的碳碳三键

我总结了一些这样的反应性官能团.

化学不匹配性计算表
NOAA提供一个免费程序,叫化学反应性计算表 (CRW),您可用它来确定一个化学品或混合物的反应性。

NOAA的化学反应性计算表包括以下内容:

  • 一个有五千多种常见危险化学品的反应性信息的数据库
  • 基于规则的算法容许对假设的两个或多个化学品的“混合体”确定其匹配性。

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AIChE 2010 年会 — 结晶过程

从阅读即将召开的2010 美国化工学会年会的技术内容中, 我注意到以下数篇涉及结晶工艺过程工作的人员会感兴趣的报告:http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/fairs/AiChE-2010.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

  • 包括工艺放大的用于Drown-out 结晶过程的工艺模拟手段, Eleftherios Kougoulos – Pfizer
  • 用PAT (工艺过程分析技术)定性分析快速结晶工艺过程, Barbara Wood – University College Dublin
  • 结晶工艺自动化平台: 集成硬件、软件、和PAT来促进结晶工艺过程的开发, Amanda Rogers – Bristol-Myers Squibb
  • 应用PAT来定义设计空间从而实现结晶工艺过程的控制战略, George Zhou – Merck & Co.
  • 在一个工业化半釜式糖结晶釜中实时监测晶体成核和增长速率, Terry Redman – METTLER TOLEDO
  • 结合工艺过程分析技术的结晶过程放大–确保从R&D 实验室到生产厂的成功, Terry Redman – METTLER TOLEDO
  • PAT在设计和优化塞流结晶系统中的应用, University College Dublin
  • 在2,6-Diamino-3,5-Dinitropyrazine-1-Oxide (LLM-105) 重结晶中应用原位技术, Andrew G. Pearsall – Naval Surface Warfare Center
  • 建立一个从起始晶种分布预测过饱和度和晶体大小的结晶过程模型的成功与挑战, James Vernille – Bristol-Myers Squibb

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如何在现实反应条件下进行化学研究

使用像高压液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、和气相色谱(GC)这些传统离线方法来分析化学反应有一个共同的问题:当分析样品从反应体系里取出之后,样品的成分或性质很可能已不代表反应体系里的真实状况,因而导致明显的分析误差。原位傅立叶变换红外(FTIR)分析是解决这种问题的方法。使用原位FTIR分析来在反应器中的现实条件下进行化学研究是理想的,因为它避免传统取样分析法带来的时间滞后和各种误差。

用ReactIR实时原位分析化学反应今天,我想回答一个常提出的问题:

为何用原位FTIR分析取代离线分析方法进行化学反应分析?

  • 一个实际存在的关键的中间产物在离线样品里可能已经消失了
  • 取样时不小心或不可避免引入的空气可以改变化学条件
  • 因反应毒性之高需要防止接触反应体系
  • 反应在高压和/或极高温度下进行 — 取样可能改变化学成份,致使分析不合格

原位FTIR分析可用于分析几乎所有化学反应,包括:

  • 腐蚀性化学反应
  • 高温高压反应
  • 固液多项反应体系
  • 带水或有机溶剂的反应体系
  • 酸性或碱性反应体系

十一月十七日, Paul Scholl 将在“学术界在有机化学方面使用实时原位FTIR的新进展”网络研讨会中更具体地讲解本论题。Paul会谈论以下领域里近来发表的使用原位FTIR分析来更好地理解化学反应的案例: 有机合成、催化、金属有机、高分子合成、及反应动力学。

用流化床成粒预测溶解质量

上个月, 强生公司的Steve Mehrman做了一个“关于用流化床成粒作为溶解结果的一个预测方法”的报告. 如果您没能参加Steve在新泽西作的这一报告,他将在本月二十七日的网络研讨会上谈同一论题:配有在线FBRM C35的流化床:一个溶解质量预测法Continue reading