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工艺过程参数对过饱和度、晶体大小与形状的影响

这是结晶专题系列的第五个博贴。如果您还没有看此系列中前面的博贴,可以在此找到它们:

下图显示了过饱和度通过成核和增长间的竞争与晶体大小分布的关系。在本博贴里,我们来看如何通过调节工艺过程参数(比如反溶剂添加速率)使过饱和度能够得到控制。在下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础;而现在让我们来研究一个有意思的案例:用原位监测工具来监测过饱和度并跟踪相应对晶体大小分布的影响。

这个例子考察对不加晶种的苯甲酸从乙醇-水中结晶出来的过程,主要观察反溶剂添加速率对晶体大小、形状和分布的影响。用水作反溶剂,进行两个不同添加速率的实验:一个低速 (0.1g/s)、一个高速(0.2g/s)。过饱和度用ReactIR来监测,颗粒数与尺寸用FBRM 来分析,晶体的大小与形状用PVM来确定。

将制备好的苯甲酸在乙醇中的不饱和溶液维持在25ºC下恒温。苯甲酸是一个有机化合物,难溶于水但溶于乙醇,文献中没有报道它有已知多晶型。在固定的0.1 g/s 和0.2 g/s的速率下添加水,它们导致的结晶过程用原位工艺过程分析工具来监测。

图1表示出每一实验所得到的溶液浓度降低曲线与溶解度曲线相重叠。从饱和度的变化可以看出溶液开始时不饱和的,随着水的加入溶液浓度逐渐超过溶解度进入过饱和。随着晶核的生成溶液的浓度不断降低,并保持接近溶解度曲线, 在反溶剂添加的终点降至溶解度。过程中过饱和度随反溶剂浓度的实时变化在图2中可以清楚地看出。

很明显,在较高的添加速率下,过饱和度较高 ­—  一个重要的结果!一般情况下,快速的冷却或添加速率导致高的过饱和度。这是因为晶体的成核与增长速率不足以立即消耗掉所产生的过饱和度,所以随着结晶过程的进展过饱和度便得以积累。

从前面讲过的内容我们知道过饱和度高会导致成核主导的结晶过程,晶体增长甚少。图3表示的是在上述两个实验的终点FBRM测得的颗粒分布结果 ­:很明显,快速添加所得的分布显示出大量更多的小颗粒,而慢速添加所得的分布则显示出更多的大颗粒。

不仅仅是晶体大小受工艺参数变化的影响,晶体的形状也受影响。实验终点的PVM 图像表明了这一点,即慢速添加导致了大的、规则形状的长方板,而快速添加产生了细针状晶体致使容易结块。

颗粒分布

颗粒形状

上述研究案例表明了工艺过程参数的变化可以直接影响过饱和度的实时程度乃至晶体的大小、分布及形状。

在本系列的下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础。同时,您也许会对这一网络研讨会和文章感兴趣:

为开发与优化结晶工艺过程进行”无”标定过饱和度评估与控制

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes [为开发、优化和控制结晶工艺跟踪过饱和度],” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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结晶与沉淀介绍

结晶触及我们生活的方方面面,从我们吃的食品和用的药物到我们用来给社区生活提供能量的燃料。大部分医药产品的生产制造过程中至少有一步是结晶步骤。我们厨房里用的食盐和白糖均为晶体。不希望发生的气体水合物结晶现象在最近的墨西哥湾漏油事件中起了作用。

Crystallization

工作在世界各地许多企业的科学家和工程师们每天都需要对结晶工艺过程进行理解,优化和控制。该系列博客贴文的目的是从基础开始介绍重要的结晶概念,并为在这一有意思的领域里工作的人们指点出很多现有的信息资源。

我们可以从几个定义开始:

  • 结晶:分子、原子或离子从其它相(通常为液体溶液、熔融、或气体)转成为固体晶体的过程。
  • 晶体:由分子、原子或离子按某种固定的重复性三维排布所组成的固体。
  • 沉淀:定义沉淀有一点难。对有些人来讲,它既是快速(或许失控)的结晶过程。对另一些人,沉淀意味着由于化学反应导致的晶体生成过程。它的使用也随工业领域而改变;制药行业通常使用“结晶”一词,而“沉淀”则是化学工业的行话。对于此博客来讲,这两个词将等同使用来指结晶。从广义上讲,沉淀不只限于结晶,它还包括非晶体颗粒固体以及液滴的形成。

各种结晶工艺过程在工业上的广泛使用或许能归功于结晶过程作为即分离又纯化的一个工艺步骤这一事实。非常快速地便可以生成并分离出具有期望纯度的晶体产物。尽管这一优势很明显,人们仍然需要理解和控制结晶过程,才能确保获得所期望的晶体产品质量,并确保结晶工艺过程的效率和成本有效性。

下述引言从强调确保产品和工艺质量的角度很好地总结了这一点。

产品特性

“原料药(活性药物组分晶体产品)的结晶对产品质量(像化学纯度及正确晶型)特别关键,对其必须进行严格控制才能满足产品质量指标。”

工艺特性

API结晶工艺和晶体特性对下游工艺过程有明显的影响。比如,超细颗粒或宽颗粒分布可能引起过滤慢和干燥效能差,这可能成为整个生产过程中的一个主要瓶颈1。”

在该系列的下一个博贴里,我们将介绍一些驱动结晶过程的不同方法、并建立结晶工艺设计的基础 – 溶解度。

1.       Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)

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