Tag Archives: 工艺过程分析技术

工艺研发PAT技术交流会

本月21日至23日在上海新国际博览中心举行的第十一届世界制药原料中国展中,梅特勒 – 托利多自动化化学部将为参展人员召开“工艺研发PAT(过程分析技术)技术交流会”。特邀工业界和学术界相关领域的专家演讲,以开放式的论坛形式为您提供一个学习交流平台,使您在今后的实验室、工厂及工艺过程等研究工作中获得新的理念、新的技术和新的方法。

Mettler-Toledo AutoChem

在21日和22日两天里,交流会将通过八个技术报告介绍新近PAT技术在制药原料合成与分离工艺研发中的应用以及相关技术产品的新进展。结晶分离和工艺安全,这两个非常普遍而挑战性极强的应用领域,将是交流会的重点议题。该交流会将汇集来自国内外一流化工、医药公司的化学家、化学工程师和技术经理,他们将在会议上分享各自的知识、方法和经验。希望您本人或您公司的参展人员不会错过这次交流的良机。

AIChE征集结晶技术报告

美国化学工程师学会(AIChE)2011年会将在十月16-21 日于Minneapolis, MN 举行,有几个分会将重点讨论结晶于蒸发。

2011 AIChE
Bing-Shiou Yang (Principal Engineer, Boehringer Ingelheim) 和我将主持用于结晶开发与生产的PAT 分会。本分会欢迎新进的把工艺过程分析技术(PAT)应用于结晶工艺过程开发和生产的技术报告。 PAT应用技术可包括各种光谱分析法(FTIR, NIR, Raman)、颗粒与计数技术、以及其它不同在线监测或传感技术。尤其感兴趣的是驱动结晶过程开发的创新性途径和手段。 Continue reading

不修改或取代反应器即可实施工艺过程分析技术

在开发工艺过程分析技术(PAT)的使用上所作的承诺和投入是制药工业能够找到系统化和改进生产工艺过程的主要原因。然而,在实施工艺过程分析技术(PAT)时存在各种明显的挑战,比如像测量仪器与分级危害性区域以及现有工艺加工基础设施的匹配性。更重要的是,怎样做到原位化学采样分析。现今在运行使用的大部分反应器容器都缺乏适合这类测量技术所需的进入点,为此要作修改或取代,这会显著增加项目成本或彻底阻止实施。 Continue reading

工艺过程开发会议, Weggis, 瑞士

工艺过程开发会议

我高兴地宣布 第十八届国际工艺过程开发会议 (IPDC) 将于2011年9月25-29日在瑞士Weggis举行。今年的会议将注重于制药、精细与特种化学品工业里的从化合物开发到生产工作流程:

  • 化学研究与开发
  • 工艺过程特征分析和结晶
  • 工艺过程安全与放大
  • 生产

第十八届国际工艺过程开发会议 的特殊聚焦领域是:

  • 工艺过程分析技术/质量源与设计 (PAT/QbD)
  • 连续工艺过程与流动化学
  • 动力学

我感到兴奋因为这次会议将汇聚来自不同跨国和当地的化学与制药公司的各种技术报告和参会人员。这些报告会反映常见的、以及某公司特定的解决问题的途径,并给参会者们提供一个讨论的平台。幸运的是大部分知名跨国制药、精细与特种化学品公司都出席我们的国际工艺过程开发会议。

如果您没能参加我们的第十七届国际工艺过程开发会议,您可以在此阅读部分的会议报告。

IFPAC 2011上谈PAT与颗粒大小分析

2010工艺过程中的颗粒论坛会上的三位报告者将在2011年1月21日于(美国)马里兰州的巴尔的摩举行的IFPAC (工艺过程分析技术国际论坛)上作报告。Johnson & Johnson的Steve Mehrman和Merck & Co. 的James Butz被排在周五上午的“颗粒特征分析超声光谱”IFPAC 的第五分会作报告。Bristol-Myers Squibb的Kevin Macias将在周五上午的“药品开发与生产的控制战略”第七分会中作报告。 Continue reading

工艺过程分析技术在 EuroPACT 2011

在我瞻望 2011年时, 一个重要的事件是 EuroPACT 2011:第二届工艺过程分析和控制技术欧洲会议。EuroPACT 2011将于四月26至29日在Glasgow召开。成立于2006年, EuroPACT会议覆盖工艺过程分析和工艺过程表现的监测,以及将这些技术实施到各种技术领域里(包括数据向知识的转换)和工业部门。

我要点出该会上的一个张贴报告 – 用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题:实时测量晶体布局。

如以前讨论过的,结晶是一个复杂的工艺过程,其最终晶体产品取决于热力学以及动力学和物理现象。处理结晶过程的复杂性有两种传统方法 – 或是让固体从溶液中突然析出然后在工艺下游解决问题,或是减小结晶釜以避免常见问题。这两种方法都没有为保证产品质量和提高生产率及输出而进行优化。这使得人们对用工艺过程分析技术(PAT)实时监测结晶过程产生了兴趣,它能直接测量关键工艺参数,像晶体大小和形状的分布、晶型、乃至溶液的过饱和度。

实时监测结晶过程已被证实为改进工艺过程开发、优化和放大的方法提供多种好处。我指出的这一报告通过案例回顾审视了这些好处,包括了将工艺过程分析技术(PAT)用于:

  • 提供详细工艺过程知识,从而可以实时改进釜式结晶的产率、输出、和盈利
  • 通过改进过滤/干燥的表现消除下游工艺的瓶颈
  • 加速鉴别并定性分析关键操作变量,从而提高研发效率
  • 致使设计出更加可靠的工艺过程,从而确保批次间的稳定和满足晶体标准的一致性
  • 实时鉴别干扰和非理想事件,以助确保产品质量

另外,有一篇白皮书也讨论了此论题:釜式结晶从实验室到工厂的放大指南:用工艺过程分析技术更快地优化和解决问题

AIChE 2010中的PAT–实时监测制粒过程和滚动致密过程

在盐湖城举行的2010 美国化工学会 (AIChE) 年会中,一些出席良好的分会与质量源于设计(QbD) 和工艺过程分析技术(PAT)相关。

美国化工学会年会最近,我在PharmaQbD 博客上以嘉宾身份发表了一个对QbD 和PAT 的简要回顾,题为“如果QbD 是地图,PAT即是GPS”。本博客贴文的出发点是QbD 和PAT以互补的方式来应用是最有效的。在AIChE年会中,可以看到许多好的例子,它们基于将通过QbD实验开发出来的工艺模型应用到后期开发和生产上,在PAT的指导下进行实时监测和控制。

许多讨论关注到药品制造的连续工艺过程,反映了制药生产技术的明显提高。然而,这种提高也同时证实了对(通过QbD)理解工艺过程的需求,以便与工艺过程监测(PAT的一关键要素)相匹配。例如,好几个报告介绍了在滚动致密过程中连续监测颗粒大小的分布,从而提供测量和控制关键质量属性的潜在能力。颗粒(细粒)大小直接影响到粉末的流动性和可压性,通过导致最终制剂的溶出/解体特征的不同进而影响到原料药的生物活性。

如果您对应用工艺过程测量技术来实时理解颗粒和制粒系统感兴趣,我向您建议以下两个免费历届网络研讨会:

2010 AAPS 年会–特讯

上周我参加了在新奥尔良召开的2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会。这次AAPS会议将平行进行的技术报告和墙报分会于一大型贸易展会结合在一起。

粒径分布测量在医药制剂中的应用在这2010 AAPS会议上,热门议题有质量源于设计(QbD)、工艺过程分析技术(PAT)、以及趋向于药品实时放行的动力。FBRM和PVM技术得到很多壁报和报告的良好描述,主要反映它们在药品制剂过程中理解、优化、和控制颗粒大小分布上的应用。

两个注目的壁报来自Novartis和Bristol-Myers Squibb,集中介绍了FBRM C35在高剪切力湿式成粒过程中的应用。Novartis的文章–“评价用于高剪切力湿式成粒过程的监测和终点检定的PAT工具:NIR、FBRM、PVM、ARS” – 概述了一个用FBRM跟踪颗粒增长和细颗粒消失的研究案例。作者的结论:“FBRM对细颗粒群的灵敏性使变异的根源得到理解并得以消除。Bristol-Myers Squibb的文章–“用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量玄长分布的FBRM C35 探头的分辨率和灵敏性、以及与其它粒径分布技术的关联”–显示了在一个干混和过程中FBRM怎样对不同级别的MCC之间的区别提供了充分的灵敏度,同时所得FBRM 数据是怎样与离线粒径测量技术良好关联的。BMS还介绍了描述FBRM数据的创新方法,即把玄长分布的变化视觉化为一个随时间变化的热图。

其它感兴趣的AAPS壁报有:

  • “工艺过程分析技术:用FBRM和PVM在线监测PLGA微粒形成过程” – 美国食品药品管理局 (FDA)
  • “质量源于设计(QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品特征分析之间的关联” – 美国食品药品管理局(FDA)
  • “将QbD原理应用在为可持续性放行对各种级别的Hypromellose进行评价上” – GlaxoSmithKline
  • “预测制药固体在高剪切力研磨过程中的表现” – Pfizer
  • “用高分子来维持一个难溶药物分子的液充胶囊制剂在体外溶出超饱和的一个机理研究” – Amgen Inc.

从个人角度,我有幸被接受作一个壁报,集中介绍FBRM和PVM在改进液体制剂上的应用,像悬浮液、乳状液、和离散液。该壁报–“用原位颗粒和液滴特征分析改进液体制剂”–回顾了这个领域里近来的工作,包括FBRM如何能跟踪湿磨终点、改进乳化过程的放大、以及在变化的温度和搅拌条件下筛选悬浮稳定性条件。没能参加今年AAPS的人可在网上找到我壁报的内容- 请求即得网络研讨会:用在线颗粒和液滴测量来使液体制剂过程得以控制

新奥尔良为AAPS 大会提供了完美的背景,我幸运地得知了Creole与Cajun美食之间的区别!谁有兴趣的话,我喜欢Creole!

工艺过程分析技术 (PAT)用于发酵过程

原位检测生物质、细胞增长、和细胞絮团

实时监测一生物反应器中的细胞分布提供有关生物质浓度和增长动力学的重要信息,这种信息是详细分析和控制其发酵过程的基础。另外,与细胞形状、结团过程、和絮团大小有关的实时信息也已被描述表明能帮助理解和优化生物工艺过程。

http://cn.mt.com/cn/zh/home/applications/L1_AutoChem_Applications/fermentation.html?=US_AC_eAdv_zhBlog直接关联生物质浓度

发酵器中生物质的量与反应器的产率直接相关– 不论产品是生物质本身还是某种酶或代谢物。聚光反射测量(FBRM®) 对在颗粒数、大小、和形状上有敏感变化的颗粒分布提供精确的测量,已被 有效地用于直接关联生物质的量(McDonald et al, 2001; Pearson et al, 2004; Ge at al, 2005).

在一复杂的细胞体系里, 絮凝和集结导致不仅生物质浓度的变化还有絮团和结块尺寸的变化 – 像混浊度和透光度这样的简单测量法不可能捕捉到整个过程内容。FBRM® 测量– 对细胞数和细胞大小及其结构都敏感 – 可用来解释各种形状变化的起因和机理、并定量测量这些变化的动力学。

实时测量和控制细胞分布
近来有文章 [Ge et al (2005), Lei et al (2007)] 对一自絮凝酵母菌发酵过程进行了最大化乙醇产率的研究。

絮团大小是控制乙醇产率的一个关键参数。乙醇产率作为絮团大小(控制在100、200、300和400微米)的函数被测量到(Ge et al, 2005)。文中报道了在絮团大小被小心地控制在300微米时呈现出一明显的最高乙醇产率。

因此,要优化工艺过程、最大化乙醇产率、并改进酵母菌絮凝对乙醇和温度波动的承受度,控制絮团大小是进行这一研究工作的一个重要部分。

用FBRM® 实时监测和控制絮团大小加上对搅拌速度的控制帮助了维持恒定的絮团大小、以及实现对其它生物工艺参数的快速优化。

先进的工艺过程分析技术在发酵和生物工艺过程中的应用加深对细胞增长和细胞形状变化的理解。

PAT工具快速、敏感的反应 提供对细胞分布物理特性的实时监测,从而帮助发酵工艺过程的优化与控制,以得到最高产率并改进每釜间的一致性。

检测发酵动力学
优化发酵过程需要实时监测和控制关键工艺过程变量,包括限制性营养剂和抑制性代谢物的浓度。在一生物反应器中,大部分的变化过程都发生在细胞内部。但是, 因为关键营养剂通过细胞膜的传递速率通常直接与期望产物的生成相关,监测发酵母液中营养剂和细胞外的代谢物浓度可以直接跟踪发酵进程 – 从菌种植入到最佳收成点。

人们已经研究应用了很多谱学技术,包括近红外 (NIR)、中红外 (Mid-IR)、Raman、和可见紫外( UV-Vis)。FTIR-ATR (通过变角衰减全反射进行复立叶变换红外探测)方式的中红外技术已被证明在实时监测复杂发酵介质中多种关键分析组分上有显著优势。

易使用、高选择度和灵敏度、具备可现场消毒的结实探头使人们对用中红外技术原位监测生物工艺过程产生了高度兴趣。以下举例说明中红外技术已被成功应用的一些方面:

提供发酵培养基中关键组分的原位分析
离线分析发酵培养基要求一连串的实验来确定营养剂、代谢物和生物质的浓度,消耗大量时间和资源, 并且不易自动化。像中红外测量这样的先进工艺过程分析技术 (PAT)可以对很多这些关键组成进行在线实时分析。

跟踪发酵工艺过程(从菌种植入到收最终产率)中的关键参数
使用中红外测量,多种分析成分可在整个发酵工艺过程中被实时跟踪。实时跟踪无滞后地检测到关键信息,比如像从缓慢到指数型增长的转变、抑制性代谢物的积累、或关键营养剂的短缺。

在一个工艺过程分析技术的领先应用案例中, Kornmann 等 (2004) 使用了原位 ReactIR™ FTIR 来同时监测六个分析成分,同时应用了一个适合的控制战略来获得期望产品的最高产率并减小每釜之间的变异。

关键营养剂和代谢物 (乙醇、醋酸酯、果糖、铵、和磷酸盐/酯 )的测量与期望产物(gluconacetan)的监测一同进行。此工艺设计为连续添加Gluconacetobacter xylinus 的釜式发酵,细菌现在乙醇加料中培养,控制添加速率来保持反应器中醋酸酯含量恒定。随生物质的增加乙醇进料指数型增加,在避免乙醇抑制作用的同时使生物质增长量最大。当溶氧量成为限制因素时,用加果糖来使gluconacetan产率最大。

这一通过使用原位中红外分析获得的同时测量多个关键分析成分浓度的能力已被描述成可以提供“代谢作用快照”[ Sivakesava et al, 2001]。实时跟踪整个釜式过程的这种代谢指纹信息为生物工艺过程的优化提供了洞察力和离线取样分析不能实现的优化途径。

中红外技术的快速和敏感反应可以为更有效地分析和解释发酵工艺过程提供多个成分的实时监测。原位监测关键工艺过程变量也使发酵工艺过程得以实时优化和控制,从而获得最高产率并减小每釜之间的变异。

从新白皮书中阅读更多近来发表的发酵与生物工艺过程方面的应用: 工艺过程分析技术 (PAT)用于生物科技

怎样实时跟踪颗粒分布:AAPS 2010

2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会 即将于十一月十四至十八日在新奥尔良召开。本届AAPS年会与国际医药联邦(FIP)的医药科学国际协会 (PSWC)携手,将聚集来自全世界的数千医药科学家们。在此,我想点出会议上将要讨论的一些涉及怎样实时跟踪颗粒分布的报告:http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/fairs/AAPS_2010.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

  • SU9199  用非谱图式在线颗粒分布的确定作为高剪切力湿式成粒的终点;Purdue University, Sunday PM
  • T2124  评价用于高剪切力湿式成粒监测和终点确定的PAT 工具:NIR, FBRM, PVM, ARS Novartis, Tuesday AM
  • T2139  工艺过程分析技术:用FBRMPVM 在线监测PLGA 微米颗粒形成过程;FDA/CDER/OPS/DPQR, Tuesday AM
  • T3070 用高分子来维持溶解差的药物分子在液添胶囊制剂试管溶解时的超饱和机理研究;Amgen, Tuesday PM
  • W4256 实时颗粒分析:用聚光反射测量 (FBRM) 作为工艺过程分析技术 (PAT) Campbell University and GlaxoSmithKline, Wednesday AM
  • W5050  预测高剪切力湿式研磨药物固体的表现; Pfizer, Wednesday PM
  • W5423  质量源于设计 (QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品定性分析之间的关联;FDA/CDER/OPS/DPQR, Wednesday PM
  • W5429  Lasentec FBRM C35 探头用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量颗粒玄长分布的分辨率和灵敏度以及与其它颗粒分布技术的对比; Bristol-Myers Squibb (BMS), Wednesday PM
  • W5432  通过原位颗粒和液滴定性分析改进液体制剂; METTLER TOLEDO, Wednesday PM
  • R6266  应用QbD原理评价各种Hypromellose等级以确保可持续放行的制剂工艺;GlaxoSmithKline, Thursday AM

我期待在AAPS年会上见到您,并邀请您参观展示大厅的612展台。

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