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结晶技术在医药工业中的应用 – 多晶型的挑战和应对技术

为提高结晶技术在医药工业中的应用水平,加强制药行业结晶技术的交流,提升我国晶型药物研发和生产水平,上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室、上海亿法医药科技有限公司以及梅特勒-托利多自动化化学部共同举办结晶技术在医药工业中的应用培训会,重点针对多晶型的挑战及其应对技术

会议邀请了多晶型药物研究和结晶工艺开发领域的专家们,来介绍晶型药物研发的热点和难点问题、针对多晶型药物的挑战如何采取有效的应对技术、以及结晶工艺开发和晶型控制的各种关键技术。我在此敬请从事晶型药物研究和结晶工艺开发的化学家和工程师们以及有兴趣的人士踊跃参加。

如需了解具体课程安排,请下载浏览”培训课程安排 “。如需报名参加和了解更多的详情,请点击’我要报名 ‘或下载参会回执与会务组联系。

会议时间与地点:

2011年6月23日:上海明城大酒店(上海浦东新区崂山路600号, 步行5分钟地铁2号线世纪大道站)

2011年6月24日:上海亿法医药科技公司(上海浦东秀浦路3188弄(创研智造)88号距离张江高科10分钟车程)

工艺研发PAT技术交流会

本月21日至23日在上海新国际博览中心举行的第十一届世界制药原料中国展中,梅特勒 – 托利多自动化化学部将为参展人员召开“工艺研发PAT(过程分析技术)技术交流会”。特邀工业界和学术界相关领域的专家演讲,以开放式的论坛形式为您提供一个学习交流平台,使您在今后的实验室、工厂及工艺过程等研究工作中获得新的理念、新的技术和新的方法。

Mettler-Toledo AutoChem

在21日和22日两天里,交流会将通过八个技术报告介绍新近PAT技术在制药原料合成与分离工艺研发中的应用以及相关技术产品的新进展。结晶分离和工艺安全,这两个非常普遍而挑战性极强的应用领域,将是交流会的重点议题。该交流会将汇集来自国内外一流化工、医药公司的化学家、化学工程师和技术经理,他们将在会议上分享各自的知识、方法和经验。希望您本人或您公司的参展人员不会错过这次交流的良机。

结晶与沉淀介绍

结晶触及我们生活的方方面面,从我们吃的食品和用的药物到我们用来给社区生活提供能量的燃料。大部分医药产品的生产制造过程中至少有一步是结晶步骤。我们厨房里用的食盐和白糖均为晶体。不希望发生的气体水合物结晶现象在最近的墨西哥湾漏油事件中起了作用。

Crystallization

工作在世界各地许多企业的科学家和工程师们每天都需要对结晶工艺过程进行理解,优化和控制。该系列博客贴文的目的是从基础开始介绍重要的结晶概念,并为在这一有意思的领域里工作的人们指点出很多现有的信息资源。

我们可以从几个定义开始:

  • 结晶:分子、原子或离子从其它相(通常为液体溶液、熔融、或气体)转成为固体晶体的过程。
  • 晶体:由分子、原子或离子按某种固定的重复性三维排布所组成的固体。
  • 沉淀:定义沉淀有一点难。对有些人来讲,它既是快速(或许失控)的结晶过程。对另一些人,沉淀意味着由于化学反应导致的晶体生成过程。它的使用也随工业领域而改变;制药行业通常使用“结晶”一词,而“沉淀”则是化学工业的行话。对于此博客来讲,这两个词将等同使用来指结晶。从广义上讲,沉淀不只限于结晶,它还包括非晶体颗粒固体以及液滴的形成。

各种结晶工艺过程在工业上的广泛使用或许能归功于结晶过程作为即分离又纯化的一个工艺步骤这一事实。非常快速地便可以生成并分离出具有期望纯度的晶体产物。尽管这一优势很明显,人们仍然需要理解和控制结晶过程,才能确保获得所期望的晶体产品质量,并确保结晶工艺过程的效率和成本有效性。

下述引言从强调确保产品和工艺质量的角度很好地总结了这一点。

产品特性

“原料药(活性药物组分晶体产品)的结晶对产品质量(像化学纯度及正确晶型)特别关键,对其必须进行严格控制才能满足产品质量指标。”

工艺特性

API结晶工艺和晶体特性对下游工艺过程有明显的影响。比如,超细颗粒或宽颗粒分布可能引起过滤慢和干燥效能差,这可能成为整个生产过程中的一个主要瓶颈1。”

在该系列的下一个博贴里,我们将介绍一些驱动结晶过程的不同方法、并建立结晶工艺设计的基础 – 溶解度。

1.       Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005)

如果您有兴趣与其他结晶工作者或爱好者讨论,考虑加入已有600多成员的LinkedIn结晶社团

为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布?

继之前对液体剂量制剂的介绍,我想延续讨论一下:为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布? Continue reading

什么是液体剂量制剂?

我常常听到有关什么是液体剂量制剂的问题。我想利用这个机会对液体剂量制剂作一简短介绍。液体剂量制剂可以是悬浮液或浆液的形式、气雾剂/定量喷雾吸入器(MDIs)、乳剂或洗剂。这些体系在制剂过程中一般都有颗粒或液滴存在。也有些可能是像注射液或静脉输注液一样的液体制剂,其中不会有颗粒。

liquid formulations与液体制剂有关的一些问题可以涉及产品稳定性、或是产品保质期。这些体系必然不能 分相,或一旦分相至少必须可以通过晃动使其恢复原先的悬浮状态。原料药必须以适当的物态存在,这里可能会涉及潜在的多晶型问题。一定要维持一致的剂量均匀度,无论是颗粒分布的一致性、或是API 浓度。要维持医疗效果的一致性,必须要有制剂产品的一致性。如果一个体系里有团块、或出现水-油分相,它也许会看上去不自然或不理想。这些颗粒系统的变化有可能会影响到代谢过程或消化系统,并且一定能影响生物利用度。最终,液体制剂的选择常常与病人群统计相关 – 谁将吃/用、或消耗这一药品。

如果您有兴趣对液体剂量制剂作更多的了解,我邀请您看这一有求即得 网络研讨会: 用在线颗粒与液滴测量获得对液体制剂过程的控制

在线监测颗粒粉碎过程–EMS和IIPF

我最近有幸与一组非常有才华的在EMS和国际医药研究院(IIPF)工作的科学家们合作。EMS和IIPF是位于巴西Sao Paulo 西南面约一百英里的Hortolândia城市的两家制药公司。我们做了一个很有意思的项目,在原料药(API)的湿磨过程中用FBRM跟踪颗粒径的减小。传统上人们用离线激光衍射来跟踪这一工艺过程,但是这种方法被证明既费时又不准确还有潜在人身危害。

颗粒粉碎过程通过用FBRM原位跟踪颗粒的裂碎与磨碎过程,该研究组可以实时识别出每一釜湿磨的目标终点。他们还与离线激光衍射分析数据进行了关联,并得出结论“在线FBRM的使用不仅确保了一致的产品指标还使工艺过程时间降到最短”。而且,通过揭示其材料的裂碎动力学,他们得到了对工艺过程的重要理解。这种信息可以用来确保工艺放大和技术转手的成功。

与Andre Rosa, Fabiana Ribeiro 和Jose Martins (IIPF) 以及Renato Carneiro 和Ettamyr Catteli (EMS)一起进行这一项目非常愉快。他们起草了一个应用短文:在线监测用高剪切力混合器进行颗粒粉碎的过程。要得到FBRM与离线颗粒测量技术(如激光衍射、过筛)之间的关联方面的详细信息,请查看我同事Eric Dycus的 FBRM®与工艺效率和产品质量直接关联的网络研讨会

辉瑞是如何帮助实验科研人员改进工艺过程开发的

EasyMax at Pfizer

Marty Guinn博士, 辉瑞

辉瑞药疗化学开发部主任Marty Guinn博士近来给出以下描述:

“生产率、重复性、和可信度对我们是重要的。根据我们的经验,EasyMax满足所有的要求,它并且为实验科研人员要改进工艺过程开发效率打开了自动化潜力之门。目前,我们的化学家与工程师们天天都在将EasyMax用于进行早期和后期工艺过程开发的各种各样应用上。我们正在积极地把基本的EasyMax分布给具体使用者,同时随着他们的信心和创造性的提升容许他们逐个地升级到更先进的系统。我们已经建立了数多‘走上式’(walk-up) EasyMax工作台,每个工作台通过iControl 操作控制数台EasyMax系统以便让工艺过程化学家门进行DoE(实验设计)实验。”

身为辉瑞药疗化学开发部主任, Guinn博士管理着工艺过程化学技术组和结晶技术组。工艺过程化学技术组进行高通量平行实验和DoE实验,同时使用先进的工艺过程研究技术(ReactIR、连续流动化学、等)来支持早期原料药(API)工艺过程开发以及临床实验需求。结晶技术组为寻找适合的药型进行盐型和多晶型筛选,同时为提供原料药(API)开发过硬的结晶工艺过程。