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过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

这是结晶专题系列的第三个博贴。如果您还没有看此系列的第一和第二个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

过饱和度是液体析出结晶工艺过程的驱动力。 结晶科研人员们通过把结晶过程中的过饱和度控制在有效程度来获得对结晶工艺过程的控制。

过饱和度:在指定温度下溶液中溶质的实际浓度与其溶解度之间的差值定义为溶液的过饱和度。

下图示意出溶液过饱和度的概念,同时介绍亚稳态区宽度(MSZW)- 既出现初始结晶的动力学边缘。

过饱和度很关键,因为它是晶体成核与增长的驱动力。成核是新晶体产生的过程,或从溶液中自发生成(初级成核)或来自体系中已有晶体(间接成核)。晶体增长是指晶体的大小随溶液中的溶质进入晶格而增加的过程。这些通常相互竞争的机理过程会决定最终晶体大小的分布 ― 一个重要的产品属性。过饱和度与成核和增长之间的关系可由以下(简化了的)公式来定义:

G = 增长速率

kg = 增长常数

g = 增长级数

B = 成核速率

kb = 成核常数

b = 成核级数

ΔC = 过饱和度

对于有机化合物的结晶体系,增长级数的数值一般在1 与2 之间, 成核级数一般在5与10之间。当我们将理论曲线作图,便可以清楚地看到为什么控制过饱和度如此重要。在低过饱和条件下,晶体增长比成核速率快,导致较大的晶体颗粒分布。而在较高的过饱和度条件下,晶体成核与增长相比占主导,最终导致较小的晶体颗粒。这一图解将过饱和度与成核速率、增长速率、和晶体大小相关联,清楚地显示出在需要生成指定晶粒大小或分布指标时对过饱和度的控制是如何至关重要。

了解了晶粒大小如何取决于过饱和度,在本系列的下一个博贴里我们来看为什么晶粒大小很重要。与此同时,结晶珍宝图再一次显示出理解溶解度、亚稳态区宽度、尤其是过饱和度的重要性。

要获得更正式一些的信息,以下书籍是很好的起点:

 

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自动化结晶过程开发

我最近作了一个网络研讨会报告: 自动化结晶过程开发: 亚稳态区宽度的确定和超饱和度的控制,该报告总结了一个用两天时间与一个大制药公司进行的合作,此合作缩短了结晶过程开发时间并提高了工艺放大效率。

结晶过程开发的自动化在这一报告中,我回顾了进行过饱和度控制实验的每一个步骤,根据所选不同过饱和程度结晶出不同的晶粒大小和分布。自动化这些实验显著地节约了时间,同时也增强了把小试条件转换到大规模生产的能力。我还具体地讨论了如何进行自动化的亚稳态区宽度研究。

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