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降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

这是结晶专题系列的第二个博贴。如果您还没有看此系列的第一个博贴,您可以在此找到它: 结晶与沉淀介绍

结晶工艺大部分结晶工艺过程的起始点是在一个溶液的饱和浓度下。结晶过程通常是通过降低溶液中所含产物的溶解度来实现,比如采用降温、加反溶剂、或这两者相结合的方法。另一种常用的驱动结晶过程的方法是通过化学反应,既将两个或更多反应物相混合生成一不溶性固体产物,常见的是酸与碱反应生成盐的例子。

结晶方法的选择受不同因素的影响而变化。比如,蛋白质及其晶体对温度敏感, 因而不适宜使用温度控制法,导致加反溶剂法成为最常用的结晶方法。对于很多结晶工艺过程而言,冷却法会具有优势,因为它是可逆的,一旦不佳状况出现其饱和溶液可以被重新加热。

饱和溶液与溶解度:
在一给定温度下,可溶解在一给定溶剂中的溶质的量有一个上限。在这一限度点,溶液处于饱和状态。此状态下,溶质溶解在一单元溶剂中的量即为溶解度。

单位:溶解度通常表示为

  • 克溶质/100克溶剂
  • 克溶质/升溶剂
  • 摩尔分数
  • 摩尔%

以下图示,常知为溶解度曲线,清晰地表现出某一物料的溶解度随温度和溶剂的变化。将溶解度对温度作图,科研人员们开始建立为开发出理想的结晶工艺过程所需的设计基础。在此案例中,其溶质在溶剂A中的溶解度高,这意味着单位体积的溶剂中可结晶出的产物更多。在所有温度下,溶剂C中的溶解度都低,这表明它可以被用作结晶此物料的反溶剂。对一指定结晶工艺过程,溶解度曲线也揭示出其理论产率。比如,如果在60°C饱和状态下100克溶剂中最多可溶50克产物,将其冷却到10°C后饱和状态下每100克溶剂中只能溶10克产物,这就是说,每100克溶剂里可以最多结晶出40克产物。这种计算使科研人员和工程师们可以将实际产率与理论产率相比较,从而确定结晶工艺过程的效率。

溶解度

许多技术可用于测量溶解度曲线;同时,预算化合物在不同溶剂中的溶解度方面的新近研究也渐显希望。以下参考资料为更进一步学习此论题提供一良好的起点:

重量分析:

Howard K. Zimmerman, The Experimental Determination of Solubilities, Jr. Chem. Rev., 1952, 51 (1), pp 25–65

Granberg and Rasmusson, Solubility of Paracetamol in Pure Solvents, J. Chem. Eng. Data, 1999, 44 (6), pp 1391–139

动态方法:

P. Barrett and B. Glennon, “Characterizing the Metastable Zone Sidth and Solubility Curve Using Lasentec FBRM and PVM,” Trans ICHemE, vol. 80, 2002, pp. 799-805.

创新性方法:

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes,” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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在线监测颗粒粉碎过程–EMS和IIPF

我最近有幸与一组非常有才华的在EMS和国际医药研究院(IIPF)工作的科学家们合作。EMS和IIPF是位于巴西Sao Paulo 西南面约一百英里的Hortolândia城市的两家制药公司。我们做了一个很有意思的项目,在原料药(API)的湿磨过程中用FBRM跟踪颗粒径的减小。传统上人们用离线激光衍射来跟踪这一工艺过程,但是这种方法被证明既费时又不准确还有潜在人身危害。

颗粒粉碎过程通过用FBRM原位跟踪颗粒的裂碎与磨碎过程,该研究组可以实时识别出每一釜湿磨的目标终点。他们还与离线激光衍射分析数据进行了关联,并得出结论“在线FBRM的使用不仅确保了一致的产品指标还使工艺过程时间降到最短”。而且,通过揭示其材料的裂碎动力学,他们得到了对工艺过程的重要理解。这种信息可以用来确保工艺放大和技术转手的成功。

与Andre Rosa, Fabiana Ribeiro 和Jose Martins (IIPF) 以及Renato Carneiro 和Ettamyr Catteli (EMS)一起进行这一项目非常愉快。他们起草了一个应用短文:在线监测用高剪切力混合器进行颗粒粉碎的过程。要得到FBRM与离线颗粒测量技术(如激光衍射、过筛)之间的关联方面的详细信息,请查看我同事Eric Dycus的 FBRM®与工艺效率和产品质量直接关联的网络研讨会

近来ACS杂志里列举原位FTIR使用的化学研究

在2010 年即将过去之际,我将于利用十一月十七日的机会再一次回顾实时原位FTIR在促进学术界化学研究中起的作用。这次网络研讨会是一个系列里的第六部:学术界通过使用实时原位FTIR在有机化学研究上的新进展。在准备此研讨会的过程中,我意识到了原位中红外(in situ mid-IR)的使用是如何地广泛,涉及宽广的化学领域。为了方便起见,我把注意力集中在美国化学学会(ACS)杂志的研究文章上。

从2010年起,美国化学学会(ACS)杂志上发表了28篇列举ReactIR™使用的研究文章 (作为本博客的读者,我设想你们多数都知道ReactIR™ 是一个用中红外光谱专门开发出来进行实时原位分析的专用系统) 。这些文章发表在ACS杂志的Macromolecules, Inorganic Chemistry, JACS, Organometallics, JOC, Organic Letters, 和 Analytical Chemistry。另外, 有两本书的章节里列举了ReactIR™。同时,我注意到三分之一的文章发表在ACS 杂志的Macromolecules 和 Inorganic Chemistry上。

在这即将到来的网络研讨会中,我将通过六篇选出的文章回顾ReactIR™在提供化学洞察力上的作用,从而示范说明原位FTIR 的广泛应用。这些文章出自以下化学研究组:

  • Donald Darensbourg (Texas A&M University)
  • Bernard Rieger (Technical University of Munich, Germany)
  • Ming-Hsi Chiang (Academia Sinica, Tapei, Taiwan)
  • Jason Kingsbury (Boston College)
  • Clark Landis (University of Wisconsin-Madison)
  • David MacMillon (Princeton University)

这六篇文章都发表在2010年里。

我希望你会抽时间参加这一2010年最后的学术界通过使用实时原位FTIR在有机化学研究上的新进展网络研讨会。与通常一样,注册参加者将会得到可重播我的十一月十七日实况演讲的许可。

有机化学教学有怎样的变化?

传统的教学方式指导有机化学的学生们使用标准的离线分析方法来分析化学反应,使用像高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、和气相色谱(GC)分析手段。

尽管这些分析手段提供最终产品的特性,它们不提供关于反应机理、中间产物或副产物的关键反应信息。通过ReactIR进行原位FTIR分析可在反应进行的同时实时分析和显现不同关键反应成分浓度的变化。这种信息使有机化学学生们得知并理解整个反应的动态过程,乃至反应途径和机理,从而大大增强教学效果。

http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/webinar/live/chemistry5.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

“梅特勒-托利多的ReactIR改变了我教有机化学的方法。它的实时分析能力使我可以设计出更有激励性的教学实验,把学生们的注意力放在一个有机反应过程中在发生什么。就像观看一个化学反应的电影,当他们眼睁睁地看着反应物在消失同时产物在生成学生们感到惊奇。”
John Sowa
有机和金属有机化学教授
Seton Hall大学

在十一月十七日的“将原位FTIR分析用于有机化学的新进展” 网络研讨会中,Paul Scholl将谈论在教学研究上通过ReactIR进行原位FTIR分析是怎样得到利用的。

用流化床成粒预测溶解质量

上个月, 强生公司的Steve Mehrman做了一个“关于用流化床成粒作为溶解结果的一个预测方法”的报告. 如果您没能参加Steve在新泽西作的这一报告,他将在本月二十七日的网络研讨会上谈同一论题:配有在线FBRM C35的流化床:一个溶解质量预测法Continue reading

辉瑞是如何帮助实验科研人员改进工艺过程开发的

EasyMax at Pfizer

Marty Guinn博士, 辉瑞

辉瑞药疗化学开发部主任Marty Guinn博士近来给出以下描述:

“生产率、重复性、和可信度对我们是重要的。根据我们的经验,EasyMax满足所有的要求,它并且为实验科研人员要改进工艺过程开发效率打开了自动化潜力之门。目前,我们的化学家与工程师们天天都在将EasyMax用于进行早期和后期工艺过程开发的各种各样应用上。我们正在积极地把基本的EasyMax分布给具体使用者,同时随着他们的信心和创造性的提升容许他们逐个地升级到更先进的系统。我们已经建立了数多‘走上式’(walk-up) EasyMax工作台,每个工作台通过iControl 操作控制数台EasyMax系统以便让工艺过程化学家门进行DoE(实验设计)实验。”

身为辉瑞药疗化学开发部主任, Guinn博士管理着工艺过程化学技术组和结晶技术组。工艺过程化学技术组进行高通量平行实验和DoE实验,同时使用先进的工艺过程研究技术(ReactIR、连续流动化学、等)来支持早期原料药(API)工艺过程开发以及临床实验需求。结晶技术组为寻找适合的药型进行盐型和多晶型筛选,同时为提供原料药(API)开发过硬的结晶工艺过程。

FDA对药品开发行业质量源于设计的观点

在过去的五年里, FDA和ICH质量倡导在药品研发与生产行业开启了一个跳跃性转变。在第十七届工艺过程开发国际会议上,Christine Moore作了一个关于FDA对药品开发行业质量源于设计(QbD)的观点的报告。在她的报告中, Christine谈到美国食品药品管理局(FDA)相信质量源于设计提供的各种优势,包括: Continue reading