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皇家化学学会特种化学品专题讨论会:连续流动技术

2011年的皇家化学学会(RSC)特种化学品专题讨论会针对的是连续流动技术。

流动化学该讨论会是在瑞士内瓦于六月十五至十六日举办的,约有一百人出席,并有二十个左右的公司参与了展示。

会议上有十二个报告是针对用于连续流动化学的技术 — 既是这次会议的一个重点:

  • 间歇式与连续式工艺过程的比较 — Sergio Pissavini, Corning
  • 微型结构流动系统中的Azide合成 — M. Weber, G. Wille, G. Yilmaz, Sigma-Aldrich
  • 流动反应器中的化学合成与高效放大 — Paul Watts, Chemtrix
  • 使用连续流动技术的工业生产 — Peter McDonnell, Genzyme Ltd
  • 多级 CSTR:摇振,非搅拌 — Gilda Gasparini, AM Technology
  • 连续生产:我们怎样使之在制药行业里成功 — Clive Badman, GlaxoSmithKline
  • 通过连续工艺得到更好的颗粒 — Ian Laird, NiTech Solutions Ltd
  • 一个连续流动工艺与一个间歇式工艺的比较 — Beat Weber, Siegfried
  • 连续流动技术在制药业里的成长 — Dominique Roberge,Lonza
  • 从实验室到商业化规模危害反应的连续工艺过程 — Dr. Günter Weingärtner, Dottikon
  • 微型反应器和连续流动化学的生产理念 — Dirk Kirschneck, Microinnova Engineering GmbH
  • 流动化学 – 化学和制药工业上的组件式、灵活、高效生产 — Sigurd Buchholz, Bayer Technology Services GmbH

以下是其它连续流动化学的信息资源:

工艺过程参数对过饱和度、晶体大小与形状的影响

这是结晶专题系列的第五个博贴。如果您还没有看此系列中前面的博贴,可以在此找到它们:

下图显示了过饱和度通过成核和增长间的竞争与晶体大小分布的关系。在本博贴里,我们来看如何通过调节工艺过程参数(比如反溶剂添加速率)使过饱和度能够得到控制。在下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础;而现在让我们来研究一个有意思的案例:用原位监测工具来监测过饱和度并跟踪相应对晶体大小分布的影响。

这个例子考察对不加晶种的苯甲酸从乙醇-水中结晶出来的过程,主要观察反溶剂添加速率对晶体大小、形状和分布的影响。用水作反溶剂,进行两个不同添加速率的实验:一个低速 (0.1g/s)、一个高速(0.2g/s)。过饱和度用ReactIR来监测,颗粒数与尺寸用FBRM 来分析,晶体的大小与形状用PVM来确定。

将制备好的苯甲酸在乙醇中的不饱和溶液维持在25ºC下恒温。苯甲酸是一个有机化合物,难溶于水但溶于乙醇,文献中没有报道它有已知多晶型。在固定的0.1 g/s 和0.2 g/s的速率下添加水,它们导致的结晶过程用原位工艺过程分析工具来监测。

图1表示出每一实验所得到的溶液浓度降低曲线与溶解度曲线相重叠。从饱和度的变化可以看出溶液开始时不饱和的,随着水的加入溶液浓度逐渐超过溶解度进入过饱和。随着晶核的生成溶液的浓度不断降低,并保持接近溶解度曲线, 在反溶剂添加的终点降至溶解度。过程中过饱和度随反溶剂浓度的实时变化在图2中可以清楚地看出。

很明显,在较高的添加速率下,过饱和度较高 ­—  一个重要的结果!一般情况下,快速的冷却或添加速率导致高的过饱和度。这是因为晶体的成核与增长速率不足以立即消耗掉所产生的过饱和度,所以随着结晶过程的进展过饱和度便得以积累。

从前面讲过的内容我们知道过饱和度高会导致成核主导的结晶过程,晶体增长甚少。图3表示的是在上述两个实验的终点FBRM测得的颗粒分布结果 ­:很明显,快速添加所得的分布显示出大量更多的小颗粒,而慢速添加所得的分布则显示出更多的大颗粒。

不仅仅是晶体大小受工艺参数变化的影响,晶体的形状也受影响。实验终点的PVM 图像表明了这一点,即慢速添加导致了大的、规则形状的长方板,而快速添加产生了细针状晶体致使容易结块。

颗粒分布

颗粒形状

上述研究案例表明了工艺过程参数的变化可以直接影响过饱和度的实时程度乃至晶体的大小、分布及形状。

在本系列的下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础。同时,您也许会对这一网络研讨会和文章感兴趣:

为开发与优化结晶工艺过程进行”无”标定过饱和度评估与控制

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes [为开发、优化和控制结晶工艺跟踪过饱和度],” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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美国化学学会 (ACS)流动化学资源

我在于Anaheim举办的第241届美国化学学会(ACS)年会与会展之前提到过,会上有用实时流动化学与原位分析实现并优化化学反应的专题讨论。

连续流动反应器这一专题研讨列举了各种化学反应案例,从而显示如何利用连续流动化学技术与原位分析相结合来快速优化化学反应。因为流动化学是当今有机化学领域里最热门的议题之一,并且前二十大制药公司都在不断地向流动技术中进行明显投入,我想让大家知道你们已经可以获得ACS流动化学专题讨论的资料了。

流动反应器技术与原位分析的结合将流动化学提升到一个新的高度。产物、副产物、及活性中间体的生成全都得以跟踪,并且用这种信息作实时的判断和有依据的决定,从而使整个系统的操作条件得到优化。

下面列出的是一些对你可能有帮助的其它关于连续流动化学的信息:

晶体大小与形状分布的重要性

这是结晶专题系列的第四个博贴。如果您还没有看此系列的前三个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

下面这组PVM显像清晰地展示了复杂的晶体大小、形状与结构。从大圆“石砣”到精美的“枝状”,晶体产物往往发生了变化, 给有效分离及下游操作带来挑战。

结晶之后通常紧跟的一步是过滤或离心分离,晶体的大小与形状可以严重影响这一单元操作的效率。如果设计了一个用一小时就完成的结晶过程,但它的后续过滤需要二十四小时,这不是高效率!

再来看一下这些 PVM显像 ,可以获得一些有关这些不同的晶体产物会如何影响过滤的线索。

a.     这些晶体可能会过滤得快且重复性好。这种较大的石砣形状造成很多间隙使滤液快速通过。

b.      这样的平板状可能是最难过滤的一种。板状容易重叠式堆积,有效地形成一个阻碍滤液通过的晶体层。这便导致过滤时间长且有可能变化,取决于晶体是如何从结晶釜排出的以及如何在过滤布上堆积的。

c.       这是有一个过滤时间可能会长的例子。细小颗粒会将较大的晶体留出的间隙堵上,致使滤液难以通过晶体床层。这是一个常见的问题,因为许多结晶工艺过程都设计有一个最终的快速冷却或快速添加反溶剂,这会导致过多的二次成核。此外,很多情况下人们会在最后将搅拌速度提高来帮助排泄釜料,这便会导致晶体的破碎。  

d.      这一显像比许多人想象的要更常见,至少是在加晶种的有机化合物结晶体系里。像这样晶体形状在显微镜片上恐怕是看不到的,因为取样和备样的过程会弄碎其结构。而PVM展现出这一精美的枝状结构。这样的枝状结构往往会在加研磨了的晶种的结晶过程中形成。晶体表面的不完善导致晶体从这些不完善处生长,因而从晶核长出许多长晶枝。很难预测像这样的形状会如何过滤,但是它很可能破碎,进而可能带来过滤时间的变化。

影响过滤过程只是结晶过程中的颗粒大小的重要性之一。对于很多产品,晶体的大小影响产品的有效性, 比如医药在人体中的吸收速率或高能材料的燃烧速率。工艺过程的其它方面也可能受到颗粒大小和形状的影响,比如流动性和离析性。

一个有趣的假想实验是考虑上面所显示的几种晶体会如何流动?

在本系列的下一个博贴里,我们将谈论如何设计结晶工艺过程从而使获得的晶体产品具有理想的大小与形状。同时,这个参考研究案例很好地描绘了一个手性结晶工艺的优化以改进离心分离、减少批次失败、提高产品质量: 通过理解二次成核对一个双重手性中心动力学分离结晶过程的改进

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化学动力学实验的教学方法

研究人员们(特别是有机化学师与分析化学师们)所面临的主要挑战包括需要快速地得知反应动力学,并获得足够的信息以便充分理解、鉴定和优化化学反应。这样的挑战致使研究人员们寻找新的方法来获得能使他们工作成功所需的信息。

化学反应动力学实验

在三月三十日的网络研讨会–反应动力学实验教学的创新方法–上,Seton Hall大学有机与有机金属化学系的 John R. Sowa Jr.教授介绍了如何进行基本动力学实验。Sowa 教授报告中讲得方法既可用于学术研究也可用于工业研发。

Sowa 教授的著名文章包括:

Joseph P. Simeone, John R. Sowa, Jr., “Palladium on carbon as a precatalyst for the Suzuki-Miyuara cross-coupling of aryl chlorides,” Tetrahedron, 2007, 63, 12646-12654.

Editor, Catalysis of Organic Reactions (Chemical Industries Series, Vol. 104), CRC Press, Boca Raton, Florida, 2005.

Suzuki-Miyaura Coupling with Quasi-Heterogeneous Palladium”. Conlon, D. A., Pipik, B., Ferdinand, S., LeBlond, C. R., Sowa, J. R. Jr., Izzo, B, Ho, G.-J., Williams, J. M., Shi., Y.-J., Sun, Y.-K. Adv. Synth. Catal., 2003, 345, 931-935.

第42届全美有机化学学术报告会 (NOCS)

我在六月五日至九日参加了在新泽西州的Princeton 大学召开的第42届全美有机化学学术报告会 (NOCS) 。本届学术报告会由美国化学学会(ACS) 的有机化学部门与Princeton 大学的化学系共同组织,邀请了十三位报告人士。不少报告是针对新发现化学、生物学及学术研究 – 全都同时强调了有机化学的新进展

到会的人员大约有350名化学研究生与本科生、助教、教授、以及新发现和工艺过程化学师。据我估计,三分之二的参会者来自学术界,其余三分之一似乎来自制药或生物科技工业。约有10%的参会者来自美国之外的国家。

我期待着参加将于2013年在西雅图的华盛顿大学召开的第43届全美有机化学学术报告会 (NOCS)

结晶技术在医药工业中的应用 – 多晶型的挑战和应对技术

为提高结晶技术在医药工业中的应用水平,加强制药行业结晶技术的交流,提升我国晶型药物研发和生产水平,上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室、上海亿法医药科技有限公司以及梅特勒-托利多自动化化学部共同举办结晶技术在医药工业中的应用培训会,重点针对多晶型的挑战及其应对技术

会议邀请了多晶型药物研究和结晶工艺开发领域的专家们,来介绍晶型药物研发的热点和难点问题、针对多晶型药物的挑战如何采取有效的应对技术、以及结晶工艺开发和晶型控制的各种关键技术。我在此敬请从事晶型药物研究和结晶工艺开发的化学家和工程师们以及有兴趣的人士踊跃参加。

如需了解具体课程安排,请下载浏览”培训课程安排 “。如需报名参加和了解更多的详情,请点击’我要报名 ‘或下载参会回执与会务组联系。

会议时间与地点:

2011年6月23日:上海明城大酒店(上海浦东新区崂山路600号, 步行5分钟地铁2号线世纪大道站)

2011年6月24日:上海亿法医药科技公司(上海浦东秀浦路3188弄(创研智造)88号距离张江高科10分钟车程)

在线分析颗粒大小、形状、及数量的历史:Lasentec® FBRM®

Lasentec History二十五年来, FBRM® 技术一直用于实时监测工艺过程中自然存在的颗粒与液滴。自2001年收购了Lasentec® (Lasentech)之后,梅特勒-托利多不断地改进开发在线颗粒大小、形状、和数量分布的测量技术。目前,已有数千个FBRM® 和PVM® 系统安装在世界各地,从研发实验室到生产厂。

我想人们会有兴趣看看Lasentec®、FBRM® 和PVM® 技术的历史:

2011

新一代 FBRM® (G Series) 上市,在原位颗粒测量的准确性和灵敏度上具有突破性进展。

  • 通过软件对粘贴的颗粒进行校正,从而增强对工艺过程的理解
  • 对颗粒分布的高分辨率提供更准确的信息
  • 可互换的探头配置平台拓宽应用性
  • 增强的探头牢靠度减少维修服务次数

2009

梅特勒-托利多荣获Powtech/TechnoPharm 创新奖 ,奖励其将FBRM®应用于在线成粒过程的开发。

2007

小规模 19毫米直径的具有显微镜质量显像的PVM® ,即使是在高固体浓度下。

2002

8毫米设计直径的小型FBRM、和深入管道安装式FBRM®

2001

梅特勒-托利多收购Lasentec®

2000

19毫米直径压缩空气推动的FBRM®

1996

用于在线颗粒视像和测量的第一个PVM®

1990

第一个基于探头的、实时、原位颗粒特征分析FBRM®

1986

Lasentec® 因其离线FBRM®技术获得“研发一百强奖”(R&D 100 Award

工艺研发PAT技术交流会

本月21日至23日在上海新国际博览中心举行的第十一届世界制药原料中国展中,梅特勒 – 托利多自动化化学部将为参展人员召开“工艺研发PAT(过程分析技术)技术交流会”。特邀工业界和学术界相关领域的专家演讲,以开放式的论坛形式为您提供一个学习交流平台,使您在今后的实验室、工厂及工艺过程等研究工作中获得新的理念、新的技术和新的方法。

Mettler-Toledo AutoChem

在21日和22日两天里,交流会将通过八个技术报告介绍新近PAT技术在制药原料合成与分离工艺研发中的应用以及相关技术产品的新进展。结晶分离和工艺安全,这两个非常普遍而挑战性极强的应用领域,将是交流会的重点议题。该交流会将汇集来自国内外一流化工、医药公司的化学家、化学工程师和技术经理,他们将在会议上分享各自的知识、方法和经验。希望您本人或您公司的参展人员不会错过这次交流的良机。

过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

这是结晶专题系列的第三个博贴。如果您还没有看此系列的第一和第二个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法

过饱和度是液体析出结晶工艺过程的驱动力。 结晶科研人员们通过把结晶过程中的过饱和度控制在有效程度来获得对结晶工艺过程的控制。

过饱和度:在指定温度下溶液中溶质的实际浓度与其溶解度之间的差值定义为溶液的过饱和度。

下图示意出溶液过饱和度的概念,同时介绍亚稳态区宽度(MSZW)- 既出现初始结晶的动力学边缘。

过饱和度很关键,因为它是晶体成核与增长的驱动力。成核是新晶体产生的过程,或从溶液中自发生成(初级成核)或来自体系中已有晶体(间接成核)。晶体增长是指晶体的大小随溶液中的溶质进入晶格而增加的过程。这些通常相互竞争的机理过程会决定最终晶体大小的分布 ― 一个重要的产品属性。过饱和度与成核和增长之间的关系可由以下(简化了的)公式来定义:

G = 增长速率

kg = 增长常数

g = 增长级数

B = 成核速率

kb = 成核常数

b = 成核级数

ΔC = 过饱和度

对于有机化合物的结晶体系,增长级数的数值一般在1 与2 之间, 成核级数一般在5与10之间。当我们将理论曲线作图,便可以清楚地看到为什么控制过饱和度如此重要。在低过饱和条件下,晶体增长比成核速率快,导致较大的晶体颗粒分布。而在较高的过饱和度条件下,晶体成核与增长相比占主导,最终导致较小的晶体颗粒。这一图解将过饱和度与成核速率、增长速率、和晶体大小相关联,清楚地显示出在需要生成指定晶粒大小或分布指标时对过饱和度的控制是如何至关重要。

了解了晶粒大小如何取决于过饱和度,在本系列的下一个博贴里我们来看为什么晶粒大小很重要。与此同时,结晶珍宝图再一次显示出理解溶解度、亚稳态区宽度、尤其是过饱和度的重要性。

要获得更正式一些的信息,以下书籍是很好的起点:

 

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