Category Archives: PVM @zh-hans

工艺过程参数对过饱和度、晶体大小与形状的影响

这是结晶专题系列的第五个博贴。如果您还没有看此系列中前面的博贴,可以在此找到它们:

下图显示了过饱和度通过成核和增长间的竞争与晶体大小分布的关系。在本博贴里,我们来看如何通过调节工艺过程参数(比如反溶剂添加速率)使过饱和度能够得到控制。在下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础;而现在让我们来研究一个有意思的案例:用原位监测工具来监测过饱和度并跟踪相应对晶体大小分布的影响。

这个例子考察对不加晶种的苯甲酸从乙醇-水中结晶出来的过程,主要观察反溶剂添加速率对晶体大小、形状和分布的影响。用水作反溶剂,进行两个不同添加速率的实验:一个低速 (0.1g/s)、一个高速(0.2g/s)。过饱和度用ReactIR来监测,颗粒数与尺寸用FBRM 来分析,晶体的大小与形状用PVM来确定。

将制备好的苯甲酸在乙醇中的不饱和溶液维持在25ºC下恒温。苯甲酸是一个有机化合物,难溶于水但溶于乙醇,文献中没有报道它有已知多晶型。在固定的0.1 g/s 和0.2 g/s的速率下添加水,它们导致的结晶过程用原位工艺过程分析工具来监测。

图1表示出每一实验所得到的溶液浓度降低曲线与溶解度曲线相重叠。从饱和度的变化可以看出溶液开始时不饱和的,随着水的加入溶液浓度逐渐超过溶解度进入过饱和。随着晶核的生成溶液的浓度不断降低,并保持接近溶解度曲线, 在反溶剂添加的终点降至溶解度。过程中过饱和度随反溶剂浓度的实时变化在图2中可以清楚地看出。

很明显,在较高的添加速率下,过饱和度较高 ­—  一个重要的结果!一般情况下,快速的冷却或添加速率导致高的过饱和度。这是因为晶体的成核与增长速率不足以立即消耗掉所产生的过饱和度,所以随着结晶过程的进展过饱和度便得以积累。

从前面讲过的内容我们知道过饱和度高会导致成核主导的结晶过程,晶体增长甚少。图3表示的是在上述两个实验的终点FBRM测得的颗粒分布结果 ­:很明显,快速添加所得的分布显示出大量更多的小颗粒,而慢速添加所得的分布则显示出更多的大颗粒。

不仅仅是晶体大小受工艺参数变化的影响,晶体的形状也受影响。实验终点的PVM 图像表明了这一点,即慢速添加导致了大的、规则形状的长方板,而快速添加产生了细针状晶体致使容易结块。

颗粒分布

颗粒形状

上述研究案例表明了工艺过程参数的变化可以直接影响过饱和度的实时程度乃至晶体的大小、分布及形状。

在本系列的下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础。同时,您也许会对这一网络研讨会和文章感兴趣:

为开发与优化结晶工艺过程进行”无”标定过饱和度评估与控制

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes [为开发、优化和控制结晶工艺跟踪过饱和度],” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

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晶体大小与形状分布的重要性

这是结晶专题系列的第四个博贴。如果您还没有看此系列的前三个博贴,可以在此找到它们: 结晶与沉淀介绍降低溶解度与驱动结晶过程的常用方法过饱和度:晶体成核与增长的驱动力

下面这组PVM显像清晰地展示了复杂的晶体大小、形状与结构。从大圆“石砣”到精美的“枝状”,晶体产物往往发生了变化, 给有效分离及下游操作带来挑战。

结晶之后通常紧跟的一步是过滤或离心分离,晶体的大小与形状可以严重影响这一单元操作的效率。如果设计了一个用一小时就完成的结晶过程,但它的后续过滤需要二十四小时,这不是高效率!

再来看一下这些 PVM显像 ,可以获得一些有关这些不同的晶体产物会如何影响过滤的线索。

a.     这些晶体可能会过滤得快且重复性好。这种较大的石砣形状造成很多间隙使滤液快速通过。

b.      这样的平板状可能是最难过滤的一种。板状容易重叠式堆积,有效地形成一个阻碍滤液通过的晶体层。这便导致过滤时间长且有可能变化,取决于晶体是如何从结晶釜排出的以及如何在过滤布上堆积的。

c.       这是有一个过滤时间可能会长的例子。细小颗粒会将较大的晶体留出的间隙堵上,致使滤液难以通过晶体床层。这是一个常见的问题,因为许多结晶工艺过程都设计有一个最终的快速冷却或快速添加反溶剂,这会导致过多的二次成核。此外,很多情况下人们会在最后将搅拌速度提高来帮助排泄釜料,这便会导致晶体的破碎。  

d.      这一显像比许多人想象的要更常见,至少是在加晶种的有机化合物结晶体系里。像这样晶体形状在显微镜片上恐怕是看不到的,因为取样和备样的过程会弄碎其结构。而PVM展现出这一精美的枝状结构。这样的枝状结构往往会在加研磨了的晶种的结晶过程中形成。晶体表面的不完善导致晶体从这些不完善处生长,因而从晶核长出许多长晶枝。很难预测像这样的形状会如何过滤,但是它很可能破碎,进而可能带来过滤时间的变化。

影响过滤过程只是结晶过程中的颗粒大小的重要性之一。对于很多产品,晶体的大小影响产品的有效性, 比如医药在人体中的吸收速率或高能材料的燃烧速率。工艺过程的其它方面也可能受到颗粒大小和形状的影响,比如流动性和离析性。

一个有趣的假想实验是考虑上面所显示的几种晶体会如何流动?

在本系列的下一个博贴里,我们将谈论如何设计结晶工艺过程从而使获得的晶体产品具有理想的大小与形状。同时,这个参考研究案例很好地描绘了一个手性结晶工艺的优化以改进离心分离、减少批次失败、提高产品质量: 通过理解二次成核对一个双重手性中心动力学分离结晶过程的改进

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在线分析颗粒大小、形状、及数量的历史:Lasentec® FBRM®

Lasentec History二十五年来, FBRM® 技术一直用于实时监测工艺过程中自然存在的颗粒与液滴。自2001年收购了Lasentec® (Lasentech)之后,梅特勒-托利多不断地改进开发在线颗粒大小、形状、和数量分布的测量技术。目前,已有数千个FBRM® 和PVM® 系统安装在世界各地,从研发实验室到生产厂。

我想人们会有兴趣看看Lasentec®、FBRM® 和PVM® 技术的历史:

2011

新一代 FBRM® (G Series) 上市,在原位颗粒测量的准确性和灵敏度上具有突破性进展。

  • 通过软件对粘贴的颗粒进行校正,从而增强对工艺过程的理解
  • 对颗粒分布的高分辨率提供更准确的信息
  • 可互换的探头配置平台拓宽应用性
  • 增强的探头牢靠度减少维修服务次数

2009

梅特勒-托利多荣获Powtech/TechnoPharm 创新奖 ,奖励其将FBRM®应用于在线成粒过程的开发。

2007

小规模 19毫米直径的具有显微镜质量显像的PVM® ,即使是在高固体浓度下。

2002

8毫米设计直径的小型FBRM、和深入管道安装式FBRM®

2001

梅特勒-托利多收购Lasentec®

2000

19毫米直径压缩空气推动的FBRM®

1996

用于在线颗粒视像和测量的第一个PVM®

1990

第一个基于探头的、实时、原位颗粒特征分析FBRM®

1986

Lasentec® 因其离线FBRM®技术获得“研发一百强奖”(R&D 100 Award

增强对结晶工艺过程的理解

科学家与工程师们经常要面对的一个挑战是如何做到增强对结晶工艺过程的理解。

EasyMax为使这些科学家与工程师们完成大量的所需工作提供了一个即功能强大又使用便捷的实验平台。看到EasyMax已被他们欢迎采纳,尤其是针对结晶工作,使人感到欣慰。Simon Rea开发了一个方法,使EasyMax更适于颗粒特征分析:

结晶终于,您可以在您的EasyMax 里同时使用FBRM和PVM了! 这一新的PTFE封盖使您有可能观察到:

  • 多晶型/晶习的改变
  • 晶种添加行为
  • 相分离
  • 工艺过程中通常的颗粒/液滴的变化

并且,这可在体积小到30毫升条件下实现!当您要放大至1升时,您还可以把同一个PVM拿到那个规模的实验中使用

要通过例子看您可以在EasyMax 里同时使用FBRM和PVM来做什么,请浏览由固态制药团队(SSPC)的Mark Barrett所作的 从实验室到生产厂反溶剂添加结晶过程的优化与放大网络研讨会系列

2010 AAPS 年会–特讯

上周我参加了在新奥尔良召开的2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会。这次AAPS会议将平行进行的技术报告和墙报分会于一大型贸易展会结合在一起。

粒径分布测量在医药制剂中的应用在这2010 AAPS会议上,热门议题有质量源于设计(QbD)、工艺过程分析技术(PAT)、以及趋向于药品实时放行的动力。FBRM和PVM技术得到很多壁报和报告的良好描述,主要反映它们在药品制剂过程中理解、优化、和控制颗粒大小分布上的应用。

两个注目的壁报来自Novartis和Bristol-Myers Squibb,集中介绍了FBRM C35在高剪切力湿式成粒过程中的应用。Novartis的文章–“评价用于高剪切力湿式成粒过程的监测和终点检定的PAT工具:NIR、FBRM、PVM、ARS” – 概述了一个用FBRM跟踪颗粒增长和细颗粒消失的研究案例。作者的结论:“FBRM对细颗粒群的灵敏性使变异的根源得到理解并得以消除。Bristol-Myers Squibb的文章–“用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量玄长分布的FBRM C35 探头的分辨率和灵敏性、以及与其它粒径分布技术的关联”–显示了在一个干混和过程中FBRM怎样对不同级别的MCC之间的区别提供了充分的灵敏度,同时所得FBRM 数据是怎样与离线粒径测量技术良好关联的。BMS还介绍了描述FBRM数据的创新方法,即把玄长分布的变化视觉化为一个随时间变化的热图。

其它感兴趣的AAPS壁报有:

  • “工艺过程分析技术:用FBRM和PVM在线监测PLGA微粒形成过程” – 美国食品药品管理局 (FDA)
  • “质量源于设计(QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品特征分析之间的关联” – 美国食品药品管理局(FDA)
  • “将QbD原理应用在为可持续性放行对各种级别的Hypromellose进行评价上” – GlaxoSmithKline
  • “预测制药固体在高剪切力研磨过程中的表现” – Pfizer
  • “用高分子来维持一个难溶药物分子的液充胶囊制剂在体外溶出超饱和的一个机理研究” – Amgen Inc.

从个人角度,我有幸被接受作一个壁报,集中介绍FBRM和PVM在改进液体制剂上的应用,像悬浮液、乳状液、和离散液。该壁报–“用原位颗粒和液滴特征分析改进液体制剂”–回顾了这个领域里近来的工作,包括FBRM如何能跟踪湿磨终点、改进乳化过程的放大、以及在变化的温度和搅拌条件下筛选悬浮稳定性条件。没能参加今年AAPS的人可在网上找到我壁报的内容- 请求即得网络研讨会:用在线颗粒和液滴测量来使液体制剂过程得以控制

新奥尔良为AAPS 大会提供了完美的背景,我幸运地得知了Creole与Cajun美食之间的区别!谁有兴趣的话,我喜欢Creole!

怎样实时跟踪颗粒分布:AAPS 2010

2010 美国医药科学家协会(AAPS) 年会 即将于十一月十四至十八日在新奥尔良召开。本届AAPS年会与国际医药联邦(FIP)的医药科学国际协会 (PSWC)携手,将聚集来自全世界的数千医药科学家们。在此,我想点出会议上将要讨论的一些涉及怎样实时跟踪颗粒分布的报告:http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/fairs/AAPS_2010.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

  • SU9199  用非谱图式在线颗粒分布的确定作为高剪切力湿式成粒的终点;Purdue University, Sunday PM
  • T2124  评价用于高剪切力湿式成粒监测和终点确定的PAT 工具:NIR, FBRM, PVM, ARS Novartis, Tuesday AM
  • T2139  工艺过程分析技术:用FBRMPVM 在线监测PLGA 微米颗粒形成过程;FDA/CDER/OPS/DPQR, Tuesday AM
  • T3070 用高分子来维持溶解差的药物分子在液添胶囊制剂试管溶解时的超饱和机理研究;Amgen, Tuesday PM
  • W4256 实时颗粒分析:用聚光反射测量 (FBRM) 作为工艺过程分析技术 (PAT) Campbell University and GlaxoSmithKline, Wednesday AM
  • W5050  预测高剪切力湿式研磨药物固体的表现; Pfizer, Wednesday PM
  • W5423  质量源于设计 (QbD) 案例研究:寻找实时PAT工艺过程监测与离线产品定性分析之间的关联;FDA/CDER/OPS/DPQR, Wednesday PM
  • W5429  Lasentec FBRM C35 探头用于高剪切力湿式成粒过程中实时测量颗粒玄长分布的分辨率和灵敏度以及与其它颗粒分布技术的对比; Bristol-Myers Squibb (BMS), Wednesday PM
  • W5432  通过原位颗粒和液滴定性分析改进液体制剂; METTLER TOLEDO, Wednesday PM
  • R6266  应用QbD原理评价各种Hypromellose等级以确保可持续放行的制剂工艺;GlaxoSmithKline, Thursday AM

我期待在AAPS年会上见到您,并邀请您参观展示大厅的612展台。

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