Category Archives: ReactIR (ATR FTIR) @zh-hans

工艺过程参数对过饱和度、晶体大小与形状的影响

这是结晶专题系列的第五个博贴。如果您还没有看此系列中前面的博贴,可以在此找到它们:

下图显示了过饱和度通过成核和增长间的竞争与晶体大小分布的关系。在本博贴里,我们来看如何通过调节工艺过程参数(比如反溶剂添加速率)使过饱和度能够得到控制。在下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础;而现在让我们来研究一个有意思的案例:用原位监测工具来监测过饱和度并跟踪相应对晶体大小分布的影响。

这个例子考察对不加晶种的苯甲酸从乙醇-水中结晶出来的过程,主要观察反溶剂添加速率对晶体大小、形状和分布的影响。用水作反溶剂,进行两个不同添加速率的实验:一个低速 (0.1g/s)、一个高速(0.2g/s)。过饱和度用ReactIR来监测,颗粒数与尺寸用FBRM 来分析,晶体的大小与形状用PVM来确定。

将制备好的苯甲酸在乙醇中的不饱和溶液维持在25ºC下恒温。苯甲酸是一个有机化合物,难溶于水但溶于乙醇,文献中没有报道它有已知多晶型。在固定的0.1 g/s 和0.2 g/s的速率下添加水,它们导致的结晶过程用原位工艺过程分析工具来监测。

图1表示出每一实验所得到的溶液浓度降低曲线与溶解度曲线相重叠。从饱和度的变化可以看出溶液开始时不饱和的,随着水的加入溶液浓度逐渐超过溶解度进入过饱和。随着晶核的生成溶液的浓度不断降低,并保持接近溶解度曲线, 在反溶剂添加的终点降至溶解度。过程中过饱和度随反溶剂浓度的实时变化在图2中可以清楚地看出。

很明显,在较高的添加速率下,过饱和度较高 ­—  一个重要的结果!一般情况下,快速的冷却或添加速率导致高的过饱和度。这是因为晶体的成核与增长速率不足以立即消耗掉所产生的过饱和度,所以随着结晶过程的进展过饱和度便得以积累。

从前面讲过的内容我们知道过饱和度高会导致成核主导的结晶过程,晶体增长甚少。图3表示的是在上述两个实验的终点FBRM测得的颗粒分布结果 ­:很明显,快速添加所得的分布显示出大量更多的小颗粒,而慢速添加所得的分布则显示出更多的大颗粒。

不仅仅是晶体大小受工艺参数变化的影响,晶体的形状也受影响。实验终点的PVM 图像表明了这一点,即慢速添加导致了大的、规则形状的长方板,而快速添加产生了细针状晶体致使容易结块。

颗粒分布

颗粒形状

上述研究案例表明了工艺过程参数的变化可以直接影响过饱和度的实时程度乃至晶体的大小、分布及形状。

在本系列的下一个博贴里,我们会稍微深入一点进入到结晶动力学的基础。同时,您也许会对这一网络研讨会和文章感兴趣:

为开发与优化结晶工艺过程进行”无”标定过饱和度评估与控制

M. Barrett, M. McNamara, H. Hao, P. Barrett, and B. Glennon, “Supersaturation tracking for the development, optimization and control of crystallization processes [为开发、优化和控制结晶工艺跟踪过饱和度],” Chemical Engineering Research and Design, vol. 88, Aug. 2010, pp. 1108-1119.

如果您有兴趣与其他结晶工作者或爱好者讨论,考虑加入已有600多成员的LinkedIn结晶社团

金属催化反应中使用原位光谱

金属催化反应数年来已是学术研究上的一个关键课题,不仅针对有关科学兴趣还涉及很多已有工业重要性的反应。

ReactIR如今研究人员们所面临的部分主要挑战包括需要准确地确定反应的起始点与终点,同时获得足够的反应信息从而充分理解、定性并优化化学反应。加上需要用有限的资源在更短的时间内完成大量的研究试验,这致使研究人员们为成功地完成工作而寻找创新的方法来获得他们所需的信息。

原位红外 (IR) 光谱越来越多地被用于有机合成化学,因为它具备提供关键信息的能力,它所提供的信息可使研究人员们解释众多各种反应的机理、动力学及途径。

新的 金属催化反应中使用原位光谱的白皮书重点列举了学术界用原位IR光谱作为一种智能工具来揭示其研究中的关键参数的案例。作者突出了对应用原位IR光谱的描述、并说明它是如何帮助研究人员们解答关键问题的。所引用的工作来自Emory大学(美国)、Albany大学 (SUNY,美国)、Buffalo大学(SUNY,美国)、Bari大学(意大利)、 武汉大学 (中国)、Stockholm大学(瑞典)的研究组。

什么是连续流动化学?

httpv://www.youtube.com/watch?v=A7Gb7sF4sjk

连续流动化学在化学和石油化学行业里已有几十年的应用。这种连续流动化学的生产手段正在制药研发中受到重视,考虑到其以下优势:

  • 更好的工艺过程安全性
  • 更优的质量
  • 空间的节省
  • 更高的产能

以其最简单的形式,连续流动化学始于两种以上的物料 — 比如起始反应物。这些物料流以设定流速用泵打入一反应舱室、反应管、有时是一个具有使流动物料进行混合和反应的数多小槽的微型反应器。流进反应舱室的不同反应物料在此进行混合和反应。由于这些微型反应器的舱室或管的体积非常小,仅需小量的物料进行反应,因此:

  • 减少昂贵试剂/化合物的用量
  • 降低溶剂消耗
  • 改善温度控制
  • 提高工作安全性(由于潜在爆炸性物料量的降低)。

根据反应动力学和物料流速,需要保证反应物料在微型反应器中达到某一特定的停留时间,从而获得预期的反应转换率。相继,从微型反应器出口流出的物料用烧瓶或其它适当的容器收集起来。

因为反应是在连续流动的流体中进行,自然希望对反应进行监测以便得知各种反应条件状况,包括:

  • 稳定状态
  • 扩散特性
  • 反应中间体的存在

对连续流动反应的监测要求监测技术能在流动的流体中分辨不同反应组分。与微型流动池相匹配的反应红外仪(ReactIR)是一适宜的技术。ReactIR基于FTIR光谱并结合(变角)衰减全反射(ATR),是用于原位测量和跟踪反应组分的理想工具。

FTIR(傅立叶变换红外)光谱分析对某一物料的特征官能团给出特定的指纹图谱。它为识别和鉴定反应组分提供了便利。通过在一定时间里测量相应的IR信号强度,便能跟踪反应期间各种组分浓度的相对或绝对值。换句话说,你能看到反应趋势的变化,并且当趋势平稳不变时你可以判断反应达到稳定态。

您若有兴趣更多地了解流动化学的益处,我邀请您观看英国剑桥大学Steven Ley教授作的网络报告:ReactIR流动池对连续工艺加工技术的应用,或阅读较早的一个博贴,特别关于连续流动化学的益处

作者注释: 连续流动化学 也被称作 “基于流动的化学”、“微流化学”、以及“柱流化学”。

不修改或取代反应器即可实施工艺过程分析技术

在开发工艺过程分析技术(PAT)的使用上所作的承诺和投入是制药工业能够找到系统化和改进生产工艺过程的主要原因。然而,在实施工艺过程分析技术(PAT)时存在各种明显的挑战,比如像测量仪器与分级危害性区域以及现有工艺加工基础设施的匹配性。更重要的是,怎样做到原位化学采样分析。现今在运行使用的大部分反应器容器都缺乏适合这类测量技术所需的进入点,为此要作修改或取代,这会显著增加项目成本或彻底阻止实施。 Continue reading

第一届年度RSC/SCI连续流动学术报告会

Jon Goode、Nigel Gaunt和我参加了第一届年度皇家化学学会(RSC)/化学工业学会(SCI)的连续流动学术报告会,该会于十一月初在英国由地处Stevenage的GlaxoSmithKline公司主持。考虑是第一次举办这种特殊报告会,其出席状况非常良好。这也提示我们大家对连续流动的兴趣越来越高。

监测连续流动化学在此学术报告会上,我展示了一个墙报,题为“配备ReactIR™ (FTIR) 测量的连续化学过程”。我讨论了对产品质量、产率、合成途径、安全、和总体时间效率上的改进如何已成为科学家和工程师们寻找化学开发的非传统方法的动力因素。

要确保只生产想要的产物,反应控制很关键,而像带毒性和/或高活性中间体这些副产物可能难以控制进而带给操作人员安全危险。连续流动反应器能使化学反应得到更好的控制,降低生成非理想产物的可能性,并因操作体积很小而显著降低对操作人员的安全危险。

对连续流动反应器进行理想的控制自然需要在线分析技术。离线分析方法只能零散地对控制参数提供反馈(数分钟或数小时的间隔,根据所用分析技术/方法),而在线测量仪每几秒到几分钟提供一反馈。我讨论了为什么与微型流动池相结合的傅立叶变换红外(FTIR)光谱的应用提供一个理想的在线测量装置,用它来对反应的控制参数进行监测和控制反馈,从而达到即时理解和优化其工艺过程。

我的报告用了两个不同的例子(还原反应和羰基化作用)表明连续流动反应器与在线ReactIR™测量技术相结合的应用价值。从这两个例子中搜集的信息演示了这种结合体系的有效性。

如果您有兴趣了解更多有关流动化学的益处,我邀请您参看英国剑桥大学Steven Ley 教授的在线报告:将ReactIR流动池应用于连续工艺过程技术 或者我最近制作的一个短视频:什么是流动化学?

自动化结晶过程开发

我最近作了一个网络研讨会报告: 自动化结晶过程开发: 亚稳态区宽度的确定和超饱和度的控制,该报告总结了一个用两天时间与一个大制药公司进行的合作,此合作缩短了结晶过程开发时间并提高了工艺放大效率。

结晶过程开发的自动化在这一报告中,我回顾了进行过饱和度控制实验的每一个步骤,根据所选不同过饱和程度结晶出不同的晶粒大小和分布。自动化这些实验显著地节约了时间,同时也增强了把小试条件转换到大规模生产的能力。我还具体地讨论了如何进行自动化的亚稳态区宽度研究。

如果你没能参加我的自动化结晶过程开发报告, 请求既有版现已在网上。

你可能会喜欢的类似贴文:

近来ACS杂志里列举原位FTIR使用的化学研究

在2010 年即将过去之际,我将于利用十一月十七日的机会再一次回顾实时原位FTIR在促进学术界化学研究中起的作用。这次网络研讨会是一个系列里的第六部:学术界通过使用实时原位FTIR在有机化学研究上的新进展。在准备此研讨会的过程中,我意识到了原位中红外(in situ mid-IR)的使用是如何地广泛,涉及宽广的化学领域。为了方便起见,我把注意力集中在美国化学学会(ACS)杂志的研究文章上。

从2010年起,美国化学学会(ACS)杂志上发表了28篇列举ReactIR™使用的研究文章 (作为本博客的读者,我设想你们多数都知道ReactIR™ 是一个用中红外光谱专门开发出来进行实时原位分析的专用系统) 。这些文章发表在ACS杂志的Macromolecules, Inorganic Chemistry, JACS, Organometallics, JOC, Organic Letters, 和 Analytical Chemistry。另外, 有两本书的章节里列举了ReactIR™。同时,我注意到三分之一的文章发表在ACS 杂志的Macromolecules 和 Inorganic Chemistry上。

在这即将到来的网络研讨会中,我将通过六篇选出的文章回顾ReactIR™在提供化学洞察力上的作用,从而示范说明原位FTIR 的广泛应用。这些文章出自以下化学研究组:

  • Donald Darensbourg (Texas A&M University)
  • Bernard Rieger (Technical University of Munich, Germany)
  • Ming-Hsi Chiang (Academia Sinica, Tapei, Taiwan)
  • Jason Kingsbury (Boston College)
  • Clark Landis (University of Wisconsin-Madison)
  • David MacMillon (Princeton University)

这六篇文章都发表在2010年里。

我希望你会抽时间参加这一2010年最后的学术界通过使用实时原位FTIR在有机化学研究上的新进展网络研讨会。与通常一样,注册参加者将会得到可重播我的十一月十七日实况演讲的许可。

工艺过程分析技术 (PAT)用于发酵过程

原位检测生物质、细胞增长、和细胞絮团

实时监测一生物反应器中的细胞分布提供有关生物质浓度和增长动力学的重要信息,这种信息是详细分析和控制其发酵过程的基础。另外,与细胞形状、结团过程、和絮团大小有关的实时信息也已被描述表明能帮助理解和优化生物工艺过程。

http://cn.mt.com/cn/zh/home/applications/L1_AutoChem_Applications/fermentation.html?=US_AC_eAdv_zhBlog直接关联生物质浓度

发酵器中生物质的量与反应器的产率直接相关– 不论产品是生物质本身还是某种酶或代谢物。聚光反射测量(FBRM®) 对在颗粒数、大小、和形状上有敏感变化的颗粒分布提供精确的测量,已被 有效地用于直接关联生物质的量(McDonald et al, 2001; Pearson et al, 2004; Ge at al, 2005).

在一复杂的细胞体系里, 絮凝和集结导致不仅生物质浓度的变化还有絮团和结块尺寸的变化 – 像混浊度和透光度这样的简单测量法不可能捕捉到整个过程内容。FBRM® 测量– 对细胞数和细胞大小及其结构都敏感 – 可用来解释各种形状变化的起因和机理、并定量测量这些变化的动力学。

实时测量和控制细胞分布
近来有文章 [Ge et al (2005), Lei et al (2007)] 对一自絮凝酵母菌发酵过程进行了最大化乙醇产率的研究。

絮团大小是控制乙醇产率的一个关键参数。乙醇产率作为絮团大小(控制在100、200、300和400微米)的函数被测量到(Ge et al, 2005)。文中报道了在絮团大小被小心地控制在300微米时呈现出一明显的最高乙醇产率。

因此,要优化工艺过程、最大化乙醇产率、并改进酵母菌絮凝对乙醇和温度波动的承受度,控制絮团大小是进行这一研究工作的一个重要部分。

用FBRM® 实时监测和控制絮团大小加上对搅拌速度的控制帮助了维持恒定的絮团大小、以及实现对其它生物工艺参数的快速优化。

先进的工艺过程分析技术在发酵和生物工艺过程中的应用加深对细胞增长和细胞形状变化的理解。

PAT工具快速、敏感的反应 提供对细胞分布物理特性的实时监测,从而帮助发酵工艺过程的优化与控制,以得到最高产率并改进每釜间的一致性。

检测发酵动力学
优化发酵过程需要实时监测和控制关键工艺过程变量,包括限制性营养剂和抑制性代谢物的浓度。在一生物反应器中,大部分的变化过程都发生在细胞内部。但是, 因为关键营养剂通过细胞膜的传递速率通常直接与期望产物的生成相关,监测发酵母液中营养剂和细胞外的代谢物浓度可以直接跟踪发酵进程 – 从菌种植入到最佳收成点。

人们已经研究应用了很多谱学技术,包括近红外 (NIR)、中红外 (Mid-IR)、Raman、和可见紫外( UV-Vis)。FTIR-ATR (通过变角衰减全反射进行复立叶变换红外探测)方式的中红外技术已被证明在实时监测复杂发酵介质中多种关键分析组分上有显著优势。

易使用、高选择度和灵敏度、具备可现场消毒的结实探头使人们对用中红外技术原位监测生物工艺过程产生了高度兴趣。以下举例说明中红外技术已被成功应用的一些方面:

提供发酵培养基中关键组分的原位分析
离线分析发酵培养基要求一连串的实验来确定营养剂、代谢物和生物质的浓度,消耗大量时间和资源, 并且不易自动化。像中红外测量这样的先进工艺过程分析技术 (PAT)可以对很多这些关键组成进行在线实时分析。

跟踪发酵工艺过程(从菌种植入到收最终产率)中的关键参数
使用中红外测量,多种分析成分可在整个发酵工艺过程中被实时跟踪。实时跟踪无滞后地检测到关键信息,比如像从缓慢到指数型增长的转变、抑制性代谢物的积累、或关键营养剂的短缺。

在一个工艺过程分析技术的领先应用案例中, Kornmann 等 (2004) 使用了原位 ReactIR™ FTIR 来同时监测六个分析成分,同时应用了一个适合的控制战略来获得期望产品的最高产率并减小每釜之间的变异。

关键营养剂和代谢物 (乙醇、醋酸酯、果糖、铵、和磷酸盐/酯 )的测量与期望产物(gluconacetan)的监测一同进行。此工艺设计为连续添加Gluconacetobacter xylinus 的釜式发酵,细菌现在乙醇加料中培养,控制添加速率来保持反应器中醋酸酯含量恒定。随生物质的增加乙醇进料指数型增加,在避免乙醇抑制作用的同时使生物质增长量最大。当溶氧量成为限制因素时,用加果糖来使gluconacetan产率最大。

这一通过使用原位中红外分析获得的同时测量多个关键分析成分浓度的能力已被描述成可以提供“代谢作用快照”[ Sivakesava et al, 2001]。实时跟踪整个釜式过程的这种代谢指纹信息为生物工艺过程的优化提供了洞察力和离线取样分析不能实现的优化途径。

中红外技术的快速和敏感反应可以为更有效地分析和解释发酵工艺过程提供多个成分的实时监测。原位监测关键工艺过程变量也使发酵工艺过程得以实时优化和控制,从而获得最高产率并减小每釜之间的变异。

从新白皮书中阅读更多近来发表的发酵与生物工艺过程方面的应用: 工艺过程分析技术 (PAT)用于生物科技

有机化学教学有怎样的变化?

传统的教学方式指导有机化学的学生们使用标准的离线分析方法来分析化学反应,使用像高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、和气相色谱(GC)分析手段。

尽管这些分析手段提供最终产品的特性,它们不提供关于反应机理、中间产物或副产物的关键反应信息。通过ReactIR进行原位FTIR分析可在反应进行的同时实时分析和显现不同关键反应成分浓度的变化。这种信息使有机化学学生们得知并理解整个反应的动态过程,乃至反应途径和机理,从而大大增强教学效果。

http://cn.mt.com/cn/zh/home/events/webinar/live/chemistry5.html?=US_AC_eAdv_zhBlog

“梅特勒-托利多的ReactIR改变了我教有机化学的方法。它的实时分析能力使我可以设计出更有激励性的教学实验,把学生们的注意力放在一个有机反应过程中在发生什么。就像观看一个化学反应的电影,当他们眼睁睁地看着反应物在消失同时产物在生成学生们感到惊奇。”
John Sowa
有机和金属有机化学教授
Seton Hall大学

在十一月十七日的“将原位FTIR分析用于有机化学的新进展” 网络研讨会中,Paul Scholl将谈论在教学研究上通过ReactIR进行原位FTIR分析是怎样得到利用的。

如何在现实反应条件下进行化学研究

使用像高压液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、和气相色谱(GC)这些传统离线方法来分析化学反应有一个共同的问题:当分析样品从反应体系里取出之后,样品的成分或性质很可能已不代表反应体系里的真实状况,因而导致明显的分析误差。原位傅立叶变换红外(FTIR)分析是解决这种问题的方法。使用原位FTIR分析来在反应器中的现实条件下进行化学研究是理想的,因为它避免传统取样分析法带来的时间滞后和各种误差。

用ReactIR实时原位分析化学反应今天,我想回答一个常提出的问题:

为何用原位FTIR分析取代离线分析方法进行化学反应分析?

  • 一个实际存在的关键的中间产物在离线样品里可能已经消失了
  • 取样时不小心或不可避免引入的空气可以改变化学条件
  • 因反应毒性之高需要防止接触反应体系
  • 反应在高压和/或极高温度下进行 — 取样可能改变化学成份,致使分析不合格

原位FTIR分析可用于分析几乎所有化学反应,包括:

  • 腐蚀性化学反应
  • 高温高压反应
  • 固液多项反应体系
  • 带水或有机溶剂的反应体系
  • 酸性或碱性反应体系

十一月十七日, Paul Scholl 将在“学术界在有机化学方面使用实时原位FTIR的新进展”网络研讨会中更具体地讲解本论题。Paul会谈论以下领域里近来发表的使用原位FTIR分析来更好地理解化学反应的案例: 有机合成、催化、金属有机、高分子合成、及反应动力学。