为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布?

继之前对液体剂量制剂的介绍,我想延续讨论一下:为何测量工艺过程中或开发中的颗粒或液滴分布?

liquid formulations对于一个液体制剂工艺过程,会有一系列单元操作在实验室或生产中进行开发。它可以是任何一种需要产生悬浮液或乳状液的液体制剂工艺过程。药物活性成分可能被混合在一个保护液中,像油和水的乳状液。 或者,原料药 (APIs) 是一种气雾剂,与一个保护液(可能是一种醇或一种推动剂)在一个大混合釜中进行均匀混合、再被循环到填充生产线上,最终到产品上。在开发过程中,存在许多与颗粒可能起潜在作用的问题。在生产过程中,存在颗粒和液滴可能影响单元操作的问题。

当我们考虑这种工艺过程以及质量源于设计(QbD)时,我们通常使用工艺过程技术(PAT) 来获得对相应单元操作的风险的理解。通过实验设计、工艺过程技术(PAT)的使用、和统计学知识,我们可以理解每一工艺过程中颗粒与液滴的影响。假如我们从头考虑,我们也许会对活性成分有所理解。如果在早期阶段含活性成分的颗粒或颗粒的絮团分布不一致的话,该颗粒或液滴系统便存有危险。这可能会发生在开发阶段里或者在早期的均匀混合阶段。它所带来的问题之一是导致下游工艺操作问题,无论是在气雾剂(MDI)情况下将产物装入胶囊,还是将液剂装瓶。在均匀混合之后的操作中,大釜中可能会缺加某一组分,也可能发生团聚、沉淀、破碎、分相、甚至晶体增长等问题。另外,在大釜里还有可能发生聚结。每一个这些问题都可能影响下游的生物利用度或产品的批次一致性。

在填充生产线上,常常可能遇到由于上游问题所带来的不一致性。如果上游发生了絮团,可以导致填充中的不一致。如果上游有聚结、或乳液分相,可能导致填充线上浓度或液滴/颗粒分布的不一致。所有这些都可能带来产品阶段的问题,会是组分均一性、稳定性问题、保质期问题、或生物利用度问题。

考虑到在一系列单元操作中的所有这些风险,无论是在实验室里开发工艺过程还是已经在生产中,在线监测颗粒系统(如我在此所作的进一步介绍)都具有促进作用。